Introducere

Pandemia de boală coronavirus 2019 (COVID-19) cauzată de infecția cu coronavirusul sindromului respirator acut sever 2 (SARS-CoV-2) a dus la >11.8 milioane de cazuri confirmate cu >545 000 decese la nivel mondial până la 9 iulie 2020.1 Pacienții cu afecțiuni cardiovasculare preexistente sunt deosebit de expuși riscului și au un prognostic slab.2 Având în vedere că ACE2 (enzima de conversie a angiotensinei 2) – receptorul de legare și internalizare pentru SARS-COV23 – este puternic exprimat în plămâni, inimă și sistemul cardiovascular, inima este un organ țintă susceptibil la leziuni virale și imunomediate.2,4,5 Datele emergente sugerează că leziunea cardiacă, manifestată prin creșterea biomarkerilor cardiaci, este detectată la un număr însemnat de pacienți cu COVID-19 și este asociată cu rezultate adverse și cu o mortalitate crescută.6,7 Cu toate acestea, cât de utili sunt biomarkerii cardiaci în prognosticul COVID-19 și modul de utilizare a acestor markeri nu au fost bine definite. Acest studiu își propune să stabilească rolul biomarkerilor de leziuni specifice cardiace sau de stres și asocierea lor precisă cu mortalitatea COVID-19, să determine utilizarea lor în evaluarea prognostică a riscului de deces și să delimiteze relația dintre creșterea biomarkerilor cardiaci și alți markeri inflamatori la pacienții diagnosticați cu COVID-19.

Metode

Declarație de divulgare a datelor, materialelor și codurilor

Datele care susțin concluziile acestui studiu sunt disponibile de la autorul corespondent, la cerere rezonabilă.

Designul studiului și participanții

Acest studiu de cohortă multicentric retrospectiv a înrolat pacienți diagnosticați cu COVID-19 și internați în 9 spitale din provincia Hubei, China, în perioada 31 decembrie 2019 – 4 martie 2020. Diagnosticul COVID-19 a fost confirmat prin cel puțin unul sau ambele criterii ale manifestărilor tomografiei computerizate toracice și ale reacției în lanț a transcripției inverse a polimerazei, în conformitate cu Noul program de prevenire și control al pneumoniei cu coronavirus (ediția a cincea) publicat de Comisia Națională de Sănătate din China și cu orientările provizorii ale Organizației Mondiale a Sănătății.8,9 Designul și procedurile studiului au fost aprobate de comitetele centrale de etică, iar toate spitalele colaboratoare fie au aprobat protocolul de studiu de către comitetele locale de etică, fie au acceptat aprobarea din partea comitetului central de etică. Fiecare comitet de etică al spitalelor participante a renunțat la consimțământul individual în cunoștință de cauză al pacienților.

Pentru analiza privind asocierile dintre markerii crescuți ai leziunilor cardiace și riscul de deces din toate cauzele de COVID-19, pacienții diagnosticați cu COVID-19 și care aveau la dispoziție troponina I cardiacă de înaltă sensibilitate (hs-cTnI) sau CK (creatin-fosfokinază)-MB la internare au fost înscriși în acest studiu. Au fost excluși din studiu participanții cu vârsta <18 sau >75 de ani, fără fișe medicale electronice complete din cauza transferului, sau gravide. Punctul final primar a fost mortalitatea din toate cauzele la 28 de zile, iar momentul admiterii în spital a fost conceput ca fiind ziua 0. Creșterea nivelurilor serice ale markerilor miocardici și a altor markeri biochimici a fost definită ca fiind peste limita superioară a limitei normale (ULN) în conformitate cu criteriile spitalicești locale. Starea de leziune cardiacă a fost definită ca un nivel seric de hs-cTnI sau CK-MB peste ULN. Din cauza variațiilor în ceea ce privește instrumentele de examinare, tehnicile de laborator și regenții, au fost aplicate diferite ULN în diferite locații spitalicești. Pentru a garanta acuratețea și aplicabilitatea pe scară largă, nivelurile biomarkerilor de leziune cardiacă au fost normalizate și analizate ca valori relative la ULN-urile lor locale.

Colectarea datelor

Informațiile demografice, comorbiditățile preexistente, caracteristicile clinice, datele radiologice ale tomografiei computerizate toracice, datele de laborator și rezultatele clinice au fost colectate din datele din fișa medicală electronică. Au fost analizate caracteristicile clinice, inclusiv frecvența cardiacă, frecvența respiratorie, febra, tusea și dispneea la momentul internării. Au fost extrase și analizate măsurătorile de laborator, inclusiv numărul de neutrofile, CRP (proteina C reactivă), biomarkerii cardiaci (hs-cTnI, CK-MB, NT-proBNP sau BNP , MYO și CK) și citokina inflamatorie IL (interleukina)-6 la admitere și în timpul spitalizării. Starea leziunilor pulmonare unilaterale și bilaterale a fost obținută din imaginile de tomografie computerizată. Identificatorii personali ai participanților incluși au fost mai întâi anonimizați și înlocuiți cu ID-ul studiului înainte de colectarea datelor. Toate datele clinice au fost revizuite și verificate individual de către o echipă de medici cu experiență, orbiți la identificarea pacienților.

Analiză statistică

Datele din acest studiu au fost analizate folosind R-3.6.3 (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria) și SPSS Statistics (versiunea 23.0; IBM, Armonk, NY). Distribuția nivelurilor markerilor miocardici (normalizate la ULN) în funcție de vârstă și sex a fost afișată utilizând estimarea densității kernel. Schimbarea dinamică a nivelurilor markerilor miocardici în proporțiile cumulative ale pacienților a fost creată și netezită prin regresie ponderată local și diagrame de dispersie de netezire. Scorurile criteriului de informare Akaike și valorile P au fost calculate prin analiza de regresie logistică univariată pentru a estima asocierile variabilelor cu decesul din toate cauzele la 28 de zile din COVID-19 și au fost examinate prin analiza Cox multivariată pentru a evalua calitatea modelului. S-a efectuat o analiză a modelului Cox cu efecte mixte pentru a determina asocierea dintre nivelurile inițiale ale markerilor miocardici și riscul de apariție a punctului final primar al COVID-19 prin tratarea sitului ca efect aleatoriu. Ratele de risc (HR) și intervalul de încredere (IC) de 95% au fost calculate în modelul cu efecte mixte. Ajustarea multivariabilă a inclus vârsta, sexul și condițiile comorbide preexistente (diabet zaharat, hipertensiune arterială, boală coronariană și boală cerebrovasculară). Metoda Kaplan-Meier a fost aplicată pentru a compara supraviețuirea cumulativă între participanții cu niveluri normale versus niveluri crescute ale markerilor miocardici și între cei cu niveluri ale markerilor miocardici sub sau peste praguri. Analiza caracteristicilor de funcționare a receptorului a fost efectuată pentru a evalua performanțele globale ale nivelurilor crescute ale parametrilor leziunilor miocardice pentru identificarea riscului de mortalitate la pacienții cu COVID-19. Aria sub curba caracteristică de funcționare a receptorului (AUC) a fost calculată pentru evaluarea performanțelor fiecărui nivel de marker. O eroare α de 2 fețe <0,05 a fost considerată semnificativă din punct de vedere statistic.

Rezultate

Participanți și caracteristici clinice

În total, în acest studiu au fost recrutați inițial 7106 participanți diagnosticați cu COVID-19 internați în 9 spitale din provincia Hubei, China. Dintre aceștia, 277 de cazuri au fost excluse din cauza înregistrărilor medicale electronice incomplete în timpul transferului interspitalicesc, 767 de pacienți au fost excluși din cauza limitării vârstei din proiectul de studiu (>75 sau <18 ani), iar 29 de cazuri au fost excluse din cauza sarcinii. La pacienții rămași, 3219 participanți au avut măsurate nivelurile CK-MB sau hs-cTnI, în timp ce 2814 cazuri nu au fost măsurate. Simptomele clinice, comorbiditățile de bază, datele de laborator și rezultatele acestor pacienți sunt prezentate în tabelul 1 și în tabelul S1 din Suplimentul de date. Comparativ cu pacienții fără măsurarea biomarkerilor de leziune cardiacă, pacienții cu valori ale biomarkerilor au fost mai în vârstă (vârsta mediană, 57 față de 54 de ani) și au avut procente mai mari de comorbidități preexistente și simptome mai severe (tabelele S1 și S2). Frecvențele de creștere a hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP (BNP sau NT-proBNP), CK și MYO au fost de 6,5%, 5,1%, 12,9%, 12,1% și, respectiv, 12,0% la admitere în rândul pacienților cu valori disponibile ale biomarkerilor cardiaci. Valorile exacte și intervalele normale ale examenelor de laborator la pacienții cu și fără măsurători ale biomarkerilor miocardici sunt prezentate în tabelele S2 și S3.

Distribuția profilurilor de biomarker miocardic specifice vârstei și sexului în raport cu cele ale ULN la prezentare au fost analizate și prezentate sub formă de diagrame de densitate de kernel (Figura S1). Tranșele de vârstă au fost împărțite în 18 până la 44 de ani, 45 până la 59 de ani și 60 până la 75 de ani. Distribuțiile CK-MB, CK și MYO au arătat niveluri mai ridicate la bărbați decât la femei în toate cele 3 tranșe de vârstă, în timp ce hs-cTnI și (NT-pro)BNP au avut distribuții comparabile între pacienții de sex masculin și feminin la momentul admiterii.

Asocierea biomarkerilor cardiaci cu mortalitatea la 28 de zile a COVID-19

Pentru a evalua asocierile dintre rezultatele COVID-19 și covariate, inclusiv markerii de leziuni cardiace, am efectuat o analiză de regresie logistică univariată în care au fost calculate criteriul de informare Akaike și valorile P. În mod notabil, toți cei 5 biomarkeri miocardici (hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK și MYO) au fost asociați în mod semnificativ cu decesul din toate cauzele la 28 de zile ale COVID-19 (Tabelul S4).

Pentru a evalua asocierea fiecărei creșteri a markerilor miocardici peste ULN definit de laborator cu punctul final primar al mortalității din toate cauzele la 28 de zile după internare, am efectuat o analiză cu model Cox cu efecte mixte, utilizând locul de spitalizare al pacientului ca efect aleatoriu. Ajustările multivariabile au inclus vârsta, sexul și comorbiditățile coexistente (hipertensiune arterială, diabet zaharat, boală coronariană și boală cerebrovasculară). HR-urile ajustate pentru asocierile mortalității din toate cauzele la 28 de zile ale COVID-19 cu hs-cTnI, CK-MB, NT-proBNP, CK și MYO anormal de ridicate au fost prezentate în tabelul 2, cu IC 95%. Elevația hs-cTnI a prezentat cel mai mare HR ajustat de 7,12 ( P<0,001), urmat de (NT-pro)BNP de 5,11 ( P<0,001), CK-MB de 4,86 ( P<0,001) și MYO de 4,50 ( P<0,001). CK totală – un biomarker cardiac mult mai puțin specific – a avut un HR ajustat de 3,56 ( P<0,001).

Curbele Kaplan-Meier au ilustrat faptul că pacienții cu un nivel crescut de hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK și MYO au avut o rată de supraviețuire semnificativ mai mică în comparație cu cei cu niveluri normale (figura 1). Curbele Kaplan-Meier au demonstrat o separare timpurie a curbelor de mortalitate între pacienții care prezentau valori crescute ale biomarkerilor la admitere peste ULN, față de cei care aveau valori normale, subliniind apariția rapidă a decesului în rândul grupului cu risc ridicat de pacienți COVID-19. Acest lucru a fost deosebit de proeminent în cazul biomarkerilor cardiaci specifici, cum ar fi hs-cTnI, CK-MB și (NT-pro)BNP.

În comparație cu pacienții fără biomarkeri miocardici disponibili, pacienții cu markeri de leziuni cardiace măsurați au avut o incidență mai mare a decesului din toate cauzele la 28 de zile și a apariției sindromului de detresă respiratorie acută, a insuficienței cardiace, a coagulării intravasculare diseminate (CID), a sepsisului sau a insuficienței multiorganice și a insuficienței renale acute (Tabelul S5). Cu toate acestea, nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește principalele cauze de deces între aceste 2 subcohorte (Tabelul S6). Aceste date au sugerat că markerii de leziuni cardiace ar putea răspunde în mod sensibil la infecția SARS-CoV-2 sau la rezultatele legate de infecție.

Performanța prognostică a biomarkerilor de leziuni cardiace în predicția mortalității de 28 de zile pentru toate cauzele din COVID-19

Pentru a compara acuratețea relativă, sensibilitatea, specificitatea și valorile predictive pozitive și negative ale fiecărui biomarker pe baza ULN definit de laborator, a fost analizată performanța prognostică a fiecărui marker. Curba caracteristică de funcționare a receptorului a fost utilizată pentru a demonstra capacitatea fiecărui biomarker cardiac în discriminarea riscului ridicat de mortalitate COVID-19, care a fost cuantificată ca AUC. Creșterea MYO – un biomarker cu eliberare timpurie a leziunilor cardiace – a prezentat cea mai mare performanță generală (AUC, 0,83 ) pentru a prezice riscul de mortalitate COVID-19, urmată de (NT-pro)BNP (AUC, 0,81 ), hs-cTnI (AUC, 0,78 ) și CK-MB (AUC, 0,71 ). CK a avut cea mai scăzută performanță (AUC, 0,67 ; Tabelul 3; Figura S2). Este util de remarcat faptul că valorile predictive negative globale sunt uniform ridicate pentru oricare dintre acești biomarkeri, la peste 96% pentru toți cei evaluați.

Valoarea standard de laborator ULN este de obicei definită ca fiind a 99-a percentilă superioară a distribuției biomarkerilor în populația normală. Cu toate acestea, datele noastre au indicat că valoarea-limită operațională bazată pe distribuția biomarkerilor și curba de performanță a caracteristicilor de funcționare a receptorului ar trebui redefinită pentru fiecare dintre biomarkeri pentru a spori sensibilitatea prognostică a biomarkerilor. Într-adevăr, valorile de cutoff operațional ale hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK și MYO pentru predicția mortalității COVID-19 au fost net inferioare, calculate la 49,0%, 49,1%, 18,9%, 44,8% și 49,8% din ULN-urile lor respective. În mod notabil, utilizarea acestor valori limită ale fiecărui marker miocardic în acest model de predicție a riscului a îmbunătățit acuratețea echilibrată față de utilizarea valorilor ULN recomandate în prezent (0,77 față de 0,66 pentru hs-cTnI, 0,66 față de 0,59 pentru CK-MB, 0,75 față de 0,66 pentru (NT-pro)BNP, 0,75 față de 0,69 pentru MYO și 0,64 față de 0,66 pentru (NT-pro)BNP, 0,75 față de 0,69 pentru MYO și 0,64 față de 0.63 pentru CK) decât utilizând valorile ULN actuale definite în laborator (Tabelul 3; Tabelul S7).

În consecință, pacienții cu niveluri ale biomarkerilor peste fiecare valoare limită recalibrată au prezentat un risc semnificativ mai mare de mortalitate în 28 de zile din toate cauzele de COVID-19, comparativ cu cei sub valorile limită (Figura S3). După ce au fost ajustate pentru vârstă, sex și comorbidități în modelul Cox cu efecte mixte și au tratat locația spitalului ca efect aleatoriu, pacienții cu biomarkeri miocardici ridicați peste noile praguri au prezentat un risc semnificativ mai mare de mortalitate decât cei cu niveluri de biomarkeri sub valorile de prag, cu un HR ajustat de 10.68 ( P<0,001) pentru hs-cTnI, 3,63 ( P<0,001) pentru CK-MB, 12,01( P<0,001) pentru (NT-pro)BNP, 2.7 ( P<0,001) pentru CK și 5,00 ( P<0,001) pentru MYO (Tabelul S8).

Pentru a aborda potențiala prejudecată de selecție, am ajustat în continuare variabilele dezechilibrate legate de severitatea bolii (creșterea CRP, creșterea numărului de neutrofile, scăderea numărului de limfocite, creșterea d-dimerilor și Spo2 <95%) între pacienții cu sau fără markerii de leziuni cardiace crescuți peste valorile de cutoff în modelul Cox cu efecte mixte. Rezultatele au arătat că creșterea hs-cTnI (HR ajustat, 4,74 ; P<0,001), CK-MB (HR ajustat, 2,17 ; P<0,001), CK (HR ajustat, 1,80 ; P<0,001), (NT-pro)BNP (HR ajustat, 5.67 ; P<0,001), și MYO (HR ajustat, 2,74 ; P<0,001) au fost în continuare asociate în mod semnificativ cu un risc mai mare de mortalitate din toate cauzele de COVID-19 (Tabelul S8). Valorile criteriului de informare Akaike ale modelului de analiză brut și ajustat au fost prezentate în Tabelul S9, printre care modelul ajustat pentru vârstă, sex și comorbidități a avut valori relativ scăzute ale criteriului de informare Akaike pentru fiecare marker miocardic.

Am efectuat în continuare o analiză de sensibilitate pe subgrupuri folosind pacienții din situl 1, situl 2, situl 3 și situl 6, unde un procent relativ ridicat de pacienți au avut CK-MB sau hs-cTnI măsurate (70,0% în situl 1 și situl 2, 82,8% în situl 3 și 68,3% în situl 6). În modelul Cox cu efecte mixte, după ajustarea în funcție de vârstă, sex și comorbidități coexistente, asocierile semnificative între creșterea biomarkerilor de leziune cardiacă și un risc mai mare de mortalitate COVID-19 s-au menținut în continuare, cu un HR ajustat de 4,42 ( P<0,001) pentru hs-cTnI, 2.98 ( P<0,001) pentru CK-MB, 5,46 ( P<0,001) pentru (NT-pro)BNP, 1,57 ( P=0,048) pentru CK și 2,92 ( P<0,001) pentru MYO.

Într-o altă analiză de sensibilitate, am exclus pacienții cu infarct miocardic acut pentru a atenua potențialii factori de confuzie legați de istoricul bolilor cardiace. După ajustarea pentru vârstă, sex și comorbidități, creșterea CK-MB (HR ajustat, 4,39 ; P<0,001), hs-cTnI (HR ajustat, 6,95 ; P<0,001), CK (HR ajustat, 3,45 ; P<0,001), CK (HR ajustat, 3,45 ; P<0.001), (NT-pro)BNP (HR ajustat, 4,88 ; P<0,001), și MYO (HR ajustat, 4,20 ; P<0,001) au rămas să fie asociate în mod semnificativ cu un risc mai mare de mortalitate din toate cauzele de COVID-19 în această subcohortă.

Mai important, pacienții cu niveluri ale biomarkerilor cardiaci cuprinse între valorile limită nou stabilite și valorile ULN de referință de laborator au prezentat în continuare un procent de supraviețuire semnificativ mai mic decât cei cu niveluri ale markerilor sub valorile limită nou stabilite (Figura 2). HR-urile ajustate pentru decesul din toate cauzele la 28 de zile ale pacienților cu biomarker cardiac între cutoffs și ULN-uri au fost de 8,54 ( P<0,001) pentru hs-cTnI, 2,87 ( P<0.001) pentru CK-MB, 8,70 ( P<0,001) pentru (NT-pro)BNP, 3,55 ( P<0,001) pentru MYO și 1,71 ( P=0,009) pentru CK în comparație cu cei cu niveluri ale markerilor sub praguri (tabelul 4). Aceasta înseamnă că pacienții cu niveluri chiar și la limită ale biomarkerilor (între ULN și cutoff-urile nou stabilite), așa cum au fost definite de studiul nostru actual, ar putea avea totuși un risc mai mare de mortalitate la 28 de zile.

În general, am constatat că numărul de pacienți care au prezentat la admitere biomarkeri peste valorile limită nou stabilite, dar sub valorile ULN definite de laborator, a fost de 89 pentru hs-cTnI, 779 pentru CK-MB, 533 pentru (NT-pro)BNP, 308 pentru MYO și 646 pentru CK (figura 2). Aceste date au arătat că prevalența leziunilor cardiace ar putea fi subestimată în mod substanțial de actualele valori ULN definite de laborator.

Planuri de traiectorie a biomarkerilor cardiaci și a creșterii factorilor inflamatori la pacienții cu COVID-19

Pentru a demonstra în continuare cauza mecanică a leziunilor cardiace la pacienții cu COVID-19, am determinat relația temporală a creșterii biomarkerilor cardiaci cu cea a markerilor inflamatori de-a lungul timpului, am analizat proporțiile cumulative de pacienți cu biomarkerii cardiaci crescuți în asociere cu factorii inflamatori de creștere a CRP, a numărului de neutrofile și a IL-6 pe parcursul întregii perioade de studiu. Acest lucru s-a bazat pe ULN definit de laborator și a fost analizat de la momentul apariției simptomelor (ziua 0) până la sfârșitul urmăririi, așa cum este ilustrat în figura S4.

În rândul pacienților fără semne de leziuni cardiace (definite prin faptul că au avut hs-cTnI sau CK-MB ridicate peste ULN-ul lor), creșterile markerilor inflamatori au fost mai mici și mai lente decât cele ale celor cu leziuni cardiace (figura S4A). La pacienții care prezentau leziuni cardiace pe toată durata spitalizării, procentul de neutrofile și CRP au crescut rapid și simultan după debutul bolii, urmate imediat de creșterile de CK-MB, MYO și hs-cTnI. În schimb, creșterea semnificativă a IL-6 a apărut numai după creșterile acestor markeri miocardici și a fost foarte ridicată în principal la pacienții cu semne de leziuni cardiace (figura S4A).

Am împărțit în continuare pacienții în grupuri de rezultate slabe și grupuri de rezultate favorabile în funcție de apariția decesului, a tratamentului în unitatea de terapie intensivă și a ventilației mecanice de la admitere până la sfârșitul urmăririi, unde pacienții cu oricare dintre evenimentele de mai sus au fost clasificați ca fiind în grupul de rezultate slabe, iar pacienții fără niciunul dintre evenimentele de mai sus au fost în grupul de rezultate favorabile. Tiparele temporale ale biomarkerilor miocardici și ale factorilor inflamatori au fost cosegregate între aceste 2 grupuri (Figura S4B). În comparație cu pacienții cu rezultate favorabile, creșterile procentului de neutrofile și ale CRP au prezentat o pantă mai accentuată la pacienții cu rezultate slabe. Proporția de pacienți cu o creștere a hs-cTnI a fost semnificativ mai mare în grupul cu rezultate slabe decât în grupul cu rezultate favorabile. Pacienții cu niveluri minime de (NT-pro)BNP au avut, în general, un rezultat mult mai favorabil. În mod notabil, creșterea nivelului seric de IL-6 a fost un prognostic ridicat al unui rezultat slab și a urmat ușor după creșterea biomarkerilor cardiaci, cum ar fi hs-cTnI, la pacienții cu un rezultat slab. În schimb, creșterea IL-6 a fost semnificativ întârziată și atenuată în amplitudine la cei cu evoluție favorabilă (Figura S4B). Mai mult, amplitudinea inducțiilor atât a markerilor miocardici, cât și a factorilor inflamatori a fost mai mare la pacienții cu evoluție nefavorabilă decât la cei cu evoluție favorabilă (Figura S5).

Nivelurile crescute ale markerilor inflamatori (CRP) și ale markerilor de coagulare (d-dimer) au fost, de asemenea, asociate în mod semnificativ cu un risc crescut de mortalitate din toate cauzele la 28 de zile în cazul COVID-19 și au avut efecte interactive cu markerii de leziuni cardiace în ceea ce privește predicția rezultatelor slabe ale COVID-19 (Tabelul 3; Tabelul S10).

Discuție

Acest studiu retrospectiv este o evaluare cuprinzătoare a biomarkerilor cardiaci serici în ceea ce privește mortalitatea din toate cauzele la 28 de zile a COVID-19. Am demonstrat că creșterile biomarkerilor, cum ar fi hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP sau MYO, pe baza valorilor limită normale de laborator de referință, au fost foarte prognostice în ceea ce privește mortalitatea din toate cauzele la 28 de zile, inclusiv decesele survenite la scurt timp după internare. Cu toate acestea, valorile limită standard utilizate în prezent pentru diagnosticare au subestimat probabil adevărata amploare a leziunilor cardiace. Valorile limită nou stabilite în studiul nostru pentru prognosticul COVID-19 au fost mult mai mici decât pragurile limită de laborator acceptate în prezent (cu aproximativ 50%). Modelul dinamic al ridicării biomarkerilor cardiaci a arătat că debutul lor a coincis cu ridicarea CRP și a neutrofilelor, dar a precedat ridicarea IL-6.

Aceste constatări sunt în concordanță cu rapoartele anterioare conform cărora biomarkerii leziunilor cardiace sunt asociați cu un risc crescut de mortalitate COVID-19.7,10 Nivelurile crescute ale troponinei cardiace I și (NT-pro)BNP, CK-MB și MYO sunt, de asemenea, asociate cu simptome mai severe și cu progresia bolii.11-14 Dimensiunea mai mare a eșantionului nostru a ajutat la o mai bună definire și la îmbunătățirea caracteristicilor de performanță ale acestor biomarkeri pentru COVID-19, care se manifestă cu rezultate foarte divergente, de la recuperare completă la moarte rapidă. Biomarkerii cardiaci specifici, cum ar fi hs-cTnI, CK-MB și (NT-pro)BNP, au în general performanțe mai bune decât markerii nespecifici, cum ar fi CK. Nivelurile mai scăzute ale valorilor limită recent stabilite ale markerilor de leziune cardiacă sugerează, de asemenea, că valorile ULN de laborator utilizate în prezent pentru acești markeri, bazate pe percentilele 99 ale distribuției într-o populație normală, ar putea subestima în mod semnificativ amploarea leziunii cardiace asociate cu COVID-19.

Valoarele ULN ale markerilor de leziune cardiacă sunt stabilite în primul rând și recunoscute pe scară largă pentru diagnosticarea severității leziunii cardiace și, prin urmare, ar avea performanța satisfăcătoare pentru a prezice prognosticul pacienților cu boli cardiovasculare. Prin urmare, este interesant faptul că rezultatele COVID-19 – o boală asociată în principal cu plămânii – sunt, de asemenea, bine prezise de biomarkerii cardiaci. Deși limitarea inerentă a unui studiu retrospectiv face imposibilă demonstrarea efectului cauzal al creșterii markerilor de leziuni cardiace cu decesul COVID-19, performanța acestor markeri pentru prezicerea prognosticului COVID-19 poate indica impactul patologic al infecției cu SARS-CoV-2 sau al patogenezei legate de infecție asupra miocardului. În concordanță cu această ipoteză, Angeli et al. au constatat un spectru larg de anomalii ECG în timpul spitalizării, inclusiv modificări ST-T persistente, fibrilație atrială și sindrom brady-tachy, într-un studiu prospectiv care conținea 50 de pacienți internați cu COVID-19. Dintre cei cu performanțe anormale ale electrocardiogramei, 38% dintre aceștia au fost înregistrați cu niveluri serice anormale ale hs-cTnI.15

Leziunile cardiace pot implica probabil mecanisme multiple, inclusiv leziuni primare cauzate de infecția SARS-COV-2 și leziuni indirecte cauzate de răspunsul imunitar dezechilibrat cu efecte dominante ale macrofagelor și neutrofilelor. Aceasta poate fi sporită și mai mult de hipoxemia sistemică sau cardiacă și de microangiopatie și microtormbi.2 ACE2 – receptorul funcțional și o poartă de intrare atât pentru SARS-COV, cât și pentru SARS-COV-2 – este puternic exprimat în inimă și în vasculatură.3,16,17 Studiile anterioare au indicat că SARS-COV este detectabil în inima pacienților infectați18 și că expresia ACE2 este reglată în jos după infecția cu coronavirus, ceea ce duce la o activare excesivă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron, care poate exacerba și mai mult leziunile miocardice.19,20 Legătura dintre SARS-COV-2 și ACE2 oferă un posibil mecanism conform căruia SARS-COV-2 se leagă de ACE2 exprimată pe cardiomiocite/fibroblaste și induce o downreglementare a ACE2 și o disfuncție a sistemului renină-angiotensină-aldosteron, care, la rândul său, duce la disfuncție cardiacă și la progresia pneumoniei. Cel mai recent studiu al nostru a indicat că pacienții internați care utilizează inhibitori ECA sau blocante ale receptorilor de angiotensină II prezintă un risc semnificativ mai mic de deces din toate cauzele la 28 de zile, comparativ cu cei care nu îi utilizează, la pacienții cu hipertensiune arterială spitalizați cu COVID-19.21 Analiza autopsiei inimilor pacienților cu COVID-19 a sugerat o potențială implicare a inflamației sistematice în leziunile cardiace.22 Cu toate acestea, nu există, până în prezent, date care să demonstreze în mod direct prezența SARS-CoV-2 în țesutul miocardic sau influența directă a inhibitorilor sistemului renină-angiotensină-aldosteron asupra leziunilor cardiace la pacienții COVID-19.

Există mai multe limitări ale studiului nostru. În primul rând, limitările inerente ale studiilor retrospective fac imposibilă determinarea faptului dacă leziunea cardiacă este efectul cauzal asupra prognosticului COVID-19. În al doilea rând, cutoff-urile markerilor de leziuni cardiace în predicția rezultatelor COVID-19 au fost stabilite pe baza unei populații chineze, care va necesita validări externe suplimentare din alte cohorte independente. În al treilea rând, în circumstanțele urgente din timpul pandemiei COVID-19, nu toți markerii și examinările (de exemplu, electrocardiograma, tomografia computerizată cu ultrasunete și imagistica prin rezonanță magnetică) legate de leziunile cardiace au fost complet efectuate și colectate în timpul întregii perioade de spitalizare de la toți participanții. Colectarea incompletă a datelor în mai multe locații ar putea duce la efecte de confuzie asupra magnitudinii asocierii dintre markerii de leziuni cardiace și prognosticul COVID-19 și asupra performanței de predicție a acestor markeri pentru decesul COVID-19. În al patrulea rând, din cauza dimensiunii limitate a eșantionului, nu se știe dacă acești markeri miocardici sunt, de asemenea, eficienți în prezicerea rezultatelor COVID-19 la pacienții cu diferite complicații sau comorbidități. În al cincilea rând, având în vedere că toți participanții implicați în acest studiu au fost pacienți internați, este posibil ca rezultatele acestui studiu să nu fie pe deplin aplicabile tuturor persoanelor din populația generală infectate cu SARS-COV-2, cum ar fi pacienții ambulatorii din locurile de izolare sau din comunitate. În al șaselea rând, ar putea exista o prejudecată de selecție a subiecților studiului, deoarece markerii miocardici pot fi examinați mai frecvent la pacienții cu suspiciuni de leziuni cardiace sau cu semne de boli cardiovasculare decât în populația generală de pacienți. Istoricul dezechilibrat al insuficienței cardiace, momentul admiterii și disponibilitatea resurselor medicale ar putea, de asemenea, să introducă factori de confuzie în concluzia noastră. Astfel, asocierile dintre biomarkerii cardiaci și mortalitatea COVID-19 și cutoff-urile exacte ale acestor markeri pentru prognosticul COVID-19 cu sensibilitate și specificitate adecvate în întreaga populație de pacienți trebuie să fie investigate în continuare în populația generală pe scară largă și în cadrul studiilor prospective riguros concepute și al studiilor controlate randomizate.

În concluzie, tiparul anormal al biomarkerilor cardiaci la pacienții COVID-19 a fost asociat în mod semnificativ cu un risc crescut de mortalitate, iar valorile cutoff nou stabilite pentru prognosticul COVID-19 ale hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK și MYO s-au dovedit a fi mult mai mici (≈50%) decât limitele normale superioare de referință pentru populația generală. Este semnificativ din punct de vedere clinic faptul că nivelurile fluctuante ale biomarkerilor miocardici ar trebui să fie monitorizate intensiv, iar pacienții cu niveluri ridicate ale acestor biomarkeri ar trebui să fie interveniți în timp util pentru a îmbunătăți prognosticul COVID-19. Constatările noastre susțin studii prospective suplimentare și studii clinice controlate randomizate pentru a valida cu exactitate pragurile de risc și impactul exact al leziunilor miocardice pentru persoanele cu COVID-19.

Perspective

Pentru a evalua în mod corespunzător pacienții cu COVID-19 la admitere, pragul de tăiere a anormalității pentru hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK și MYO la admitere ar trebui să fie mai mic decât intervalul de laborator recomandat în prezent. Utilizarea pragurilor de referință standard de laborator ar putea subestima gradul de leziune cardiacă. Măsurarea biomarkerilor cardiaci specifici și interpretarea corectă la admitere pot ajuta la identificarea pacienților COVID-19 cu o traiectorie cu risc ridicat. Elevațiile pot ajuta la furnizarea de referințe pentru gestionarea, monitorizarea și înscrierea pentru studii prospective și studii clinice controlate randomizate.

Recunoștințe

J.-J. Qin, X. Cheng, F. Zhou și F. Lei au conceput studiul, au colectat și analizat datele și au scris manuscrisul. G. Akolkar, J. Cai, X.-J. Zhang și A. Blet au conceput studiul și au redactat manuscrisul. J. Xie, P. Zhang, Z. Huang, L.-P. Zhao, L. Lin, M. Xia, M.-M. Chen, X. Song, L. Bai, Z. Chen, X. Zhang și D. Xiang au colectat și revizuit datele clinice, de laborator și radiologice. Y.-M. Liu și J. Chen au efectuat analiza statistică. Q. Xu, X. Ma, R.M. Touyz, C. Gao și Z.-G. A editat manuscrisul și a oferit sugestii valoroase pentru proiectarea studiului și analiza datelor. H. Wang, L. Liu, W. Mao, P. Luo, Y. Yan, P. Ye, M. Chen, G. Chen, L. Zhu, X. Huang, B.-H. Zhang și Y. Yan au revizuit, interpretat și verificat datele clinice. Y. Wang, P.P. Liu și H. Li au contribuit în mod egal, au conceput proiectul, au editat manuscrisul și au supravegheat studiul. Toți autorii au aprobat versiunea finală a acestui articol.

Materiale suplimentare

Tabele online I-X

Figuri online I-V

Note de subsol

.