Wayans, al nouălea din zece frați, s-a născut în New York City, New York, fiul Elvirei Alethia (Green), casnică și asistent social, și al lui Howell Stouten Wayans, manager de supermarket. Familia sa a fost cândva Martori ai lui Iehova. Wayans a crescut în casele Fulton din cartierul Chelsea din Manhattan și a absolvit în 1989 Liceul Bayard Rustin pentru Științe Umaniste.

În emisiunea In Living Color de la Fox, a început ca DJ SW-1 și mai târziu a devenit un actor principal, lucrând cu frații Dwayne, Keenen (creatorul emisiunii), Damon, Marlon și sora Kim.

Împreună cu Marlon, Shawn Wayans a creat și a jucat în sitcomul The Wayans Bros. (The WB, 1995-99) și a co-scris, coprodus și jucat în lungmetrajul Don’t Be a Menace to South Central While Drinking Your Juice in the Hood (1996), în care a jucat și Keenen. Wayans a jucat ca invitat în episoadele din MacGyver și Hangin’ with Mr. Cooper și a dat vocea lui Toof pentru serialul animat pentru copii Waynehead (bazat pe experiențele reale din copilărie ale fratelui Damon).

După un rol secundar în drama de bandă New Blood (1999), norocul cinematografic al lui Wayans a crescut dramatic atunci când a jucat împreună cu fratele său Marlon într-un film de succes regizat de fratele lor mai mare Keenen: Scary Movie (1999-2000), o satiră comică (pe care a și co-scris-o) despre tendința de atunci a filmelor de groază precum Scream.

Wayans l-a interpretat pe Ray Wilkins, aparent închis în sine, un rol pe care l-a reluat pentru continuarea la fel de populară din 2001, Scary Movie 2. Până în prezent, Wayans nu a avut nicio implicare în continuările ulterioare.

A păstrat echipa familială intactă atunci când el și Marlon au jucat în comedia White Chicks (2004), regizată de Keenen, interpretând o pereche de agenți FBI forțați să se deghizeze în moștenitoare blonde albe și răsfățate. Shawn a primit, de asemenea, o parte din creditul pentru poveste și scenariu la acest film. Wayans a mai făcut echipă cu Marlon și Keenen încă o dată pentru comedia Little Man (2006), în care Wayans a jucat, a fost co-scenarist și co-producător.

.