Abstract
Am studiat 123 de pacienți cu tumori maligne ale tecii nervilor periferici (MPNSTs) între 1979 și 2002. Cu toate acestea, 90 au apărut sporadic, în timp ce 33 au fost asociate cu neurofibromatoza de tip 1 (NF1). Supraviețuirea a fost calculată cu ajutorul curbelor de supraviețuire Kaplan-Meier și am folosit modelul de hazard proporțional al lui Cox pentru a identifica factorii de prognostic independenți. Supraviețuirea la 5 ani pentru 110 pacienți nemetastatici a fost de 54%; (33% NF1 și 63% sporadic ). Stadiul și localizarea tumorii au fost indicatori prognostici semnificativi după analiza univariată. Cu toate acestea, după analiza multivariată, doar NF1 () și volumul tumoral mai mare de 200 m () au rămas predictori independenți ai rezultatelor slabe. recomandăm ca NF1 să fie luată în considerare în timpul stadializării MPNST. deoarece rata de supraviețuire în grupul NF a fost dependentă de volumul tumoral, screening-ul de rutină al acestor pacienți cu FDG PET și/sau RMN poate fi justificat, stabilindu-se astfel stadializarea și controlul lor cu cea mai rapidă ocazie posibilă.
1. Introducere
Tumorile maligne ale tecii nervoase periferice (MPNST) sunt sarcoame agresive, local invazive ale țesuturilor moi, care se prezintă de obicei ca o tumoare cu creștere rapidă și dureroasă. Aceste tumori reprezintă până la 10% din toate sarcoamele țesuturilor moi și sunt asociate cu un prognostic slab, cu excepția cazului în care se efectuează o excizie largă a tumorii înainte de invazia locală sau de apariția metastazelor la distanță. Incidența tumorilor MPNST sporadice este scăzută, cu un risc pe viață de 0,001%, dar în asociere cu afecțiunea familială neurofibromatoza de tip 1 (NF1), unde aceste tumori apar adesea din transformarea malignă a unui neurofibrom plexiform, incidența este mult mai mare. Evans et al. estimează că riscul de apariție a TMPNST pe parcursul vieții în populația de pacienți cu NF1 este de până la 13%. O serie de studii au comparat supraviețuirea tumorilor insporadice și a celor asociate cu NF1, dar nu s-a ajuns la un consens cu privire la faptul dacă NF1 este sau nu un factor independent de prognostic negativ.
Studiul nostru a avut ca scop determinarea factorilor importanți pentru rezultat la o populație mare de pacienți cu MPNST din două centre din Marea Britanie pentru chirurgia tumorilor de țesuturi moi.
2. Pacienți și metode
Au fost analizate fișele medicale de la 135 de pacienți diagnosticați cu MPNST tratați între 1979și 2002 la două centre din Marea Britanie. La 12 pacienți, datele de urmărire au fost insuficiente și au fost excluși; rămânând 123 de pacienți care au avut date de urmărire de la 6 luni până la 21 de ani și au fost incluși în analiză.
Pacienții cu NF1 au fost identificați prin prezența anumitor trăsături caracteristice pe baza criteriilor de diagnostic pentru NF1, inclusiv trăsături cum ar fi pete café au lait, noduli Lisch, neurofibromate multiple și antecedente familiale pozitive. O declarație în dosarul medical al pacientului cu privire la un diagnostic de NF1 a fost acceptată ca dovadă suficientă pentru ca individul respectiv să fie plasat în grupul NF1.
Histopatologii care fac parte din panelul național de tumori musculo-scheletice au confirmat diagnosticele de NFMNST și au folosit sistemul Trojani pentru a clasifica histologic tumorile. Data diagnosticului a fost considerată ca fiind data primei biopsii sau a primei excizii din care a fost pus un diagnosticistologic de MPNST.
Notele de operație și rapoartele histologice au fost utilizate pentru a determina amploarea intervenției chirurgicale și marginile obținute. În scopul acestei analize, amputarea sau excizia largă a fost considerată ca oferind un clearance adecvat; excizia marginală și dezagregarea au fost considerate ca oferind marje de clearance inadecvate. Intențiile de chimioterapie și radioterapie au fost documentate, iar dimensiunea și volumul tumorii au fost calculate cu ajutorul înregistrărilor chirurgicale sau de imagistică prin rezonanță magnetică.
Datele de supraviețuire au fost calculate cu ajutorul curbelor Kaplan-Meier, iar analiza multivariată a fost efectuată cu ajutorul modelului de hazard proporțional al lui Cox, utilizând pachetul statisticSPSS 13.0. Efectul fiecărei variabilea fost comparat cu efectul grupului ca întreg.
3. Rezultate
Dintre cei 123 de pacienți din acest studiu cu MPNST, 33pacienți (27%) aveau NF1. Pacienții cu NF1au fost semnificativ mai tineri la diagnosticare decât cei cu tumori sporadice, cu o vârstă medie de 26 de ani, comparativ cu 53 de ani pentru MPNST sporadice, . Au existat, de asemenea, diferențe semnificative în distribuția localizării tumorilor între cele două grupuri, cu o suprareprezentare relativă a tumorilor membrelor periferice în grupul sporadic și a tumorilor axiale în grupul NF1 (a se vedea figura 1). Nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește volumele tumorilor găsite în grupurile NF1 și sporadic .
Frecvența tumorilor în funcție de localizare.
Supraviețuirea totală la 5 ani pentru toți cei 123 de pacienți a fost de 51% și a fost semnificativ mai rea pentru pacienții cu NF1 decât pentru cei cu MPNST sporadice (32% versus 60%; ). 13 pacienți (11%)au avut boala IUCC-TNM în stadiul IV (metastaze la diagnosticare). Boala în stadiul IV a fost mai frecventă la pacienții cu NF1 (15%) decât la cei cu tumori sporadice (9%), dar NF1 a fost în continuare asociată cu o supraviețuire la 5 ani semnificativ mai proastă dacă pacienții cu boală în stadiul IV au fost eliminați din analiză (33% față de 63%; ) (a se vedea figura 2).
Supraviețuirea Kaplan-Meier la pacienții fără metastaze la momentul diagnosticului.
Efectul altor factori asuprasupraviețuirii în grupul de pacienți fără metastaze la momentul diagnosticului a fostinvestigat cu ajutorul analizei Kaplan-Meier și este documentat în tabelul 1.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Doi factori au rămas semnificativipe analiza de regresie Cox multivariată. Tumorile cu un volum de 200 ml au avut un prognostic semnificativ mai bun (HR 0,355, 95% CI 0,15-0,82, )decât tumorile mai mari, iar tumorile NF1 au fost asociate cu un prognostic semnificativ mai slab în comparație cu cele apărute sporadic (HR 1,811, 95% CI 1,175-2,791, ).
Tratamentul local a inclus chirurgie în 94% și radioterapie în61%. Chimioterapia a fost administrată în 26%. 2/33(94%) din grupul NF1 și 5/90 (94%) din grupul non-NF1 au primitchirurgie. 20/33 (65%) din grupul NF1 și 55/90 (61%) din grupul non-NF1 au primit radioterapie. Tipul de tratament nu a avut un efect semnificativ asupra supraviețuirii. Marginile de excizie adecvate au fost obținute într-o proporție similară de tumori NF1 și sporadice (31% față de 28%). Recidiva locală a apărut la 24 de pacienți. În cazul în care s-a încercat o intervenție chirurgicală, marjele chirurgicale adecvate au fost obținute la 28% dintre pacienți, dintre care 6% au prezentat recidivă locală. La restul de 72% dintre pacienți la care nu s-au obținut marje chirurgicale adecvate, rata de recidivă locală a fost de 30%. Această diferență în ceea ce privește recidiva locală a fost semnificativă din punct de vedere statistic cu ajutorul testului chi pătrat.
Deși pacienții cu recidivă locală au prezentat o tendință de supraviețuire mai proastă, aceasta nu a atins semnificația statistică. A fost observată o tendință spre o supraviețuire mai proastă fără recidivă locală în cazul NF1 (supraviețuire la 5 ani70% față de 81% în cazul tumorilor sporadice), dar acest lucru nu a atins semnificația statistică.
4. Discuție
Datorită rarității relative a MPNST-urilor, au existat puține studii mari privind supraviețuirea, iar cele care raportează supraviețuirea la 5 ani sunt lipsite de consistență, cu rate de supraviețuire în intervalul 39-85% . Supraviețuirea noastră globală de 51% se încadrează în acest interval. Există o lipsă similară de consens în ceea ce privește întrebarea dacă NF1 este sau nu un indicator independent de prognostic nefavorabil. Un număr de studii raportează o diferență nesemnificativă între cele 2 grupuri. Altele, inclusiv acest studiu, raportează un rezultat mai slab la pacienții cu NF1. S-a sugerat că pacienții cu NF1 au o probabilitate mai mare de a se prezenta târziu cu MPNST, deoarece este posibil ca aceștia să nu fie atât de preocupați de apariția de noi umflături ca restul populației. În studiul nostru, un procentaj mai mare de pacienți cu NF1 au avut boală metastatică la prezentare (15% față de 9%), dar chiar și cu excluderea acestor cazuri din analiză, studiul nostru asupra celor 110 pacienți rămași a demonstrat rate de supraviețuire la 5 ani la pacienții cu NF1 doar pe jumătate la fel de bune ca la pacienții cu tumori sporadice. NF1 a fost, de asemenea, un factor predictiv independent de prognostic nefavorabil în urma unei analize multivariate. Posibilele explicații pentru prognosticul mai slab observat la pacienții cu NF1 includ diferențe în profilul genetic al tumorilor care apar în aceste două grupuri, care ar putea afecta potențialul agresiv. Alte tipuri de cancer, cum ar fi cancerul de sân și cancerul ovarian, au prezentat, de asemenea, un prognostic mai prost în cazurile familiale în comparație cu cele care apar sporadic.
Raporturile conform cărora pacienții cu NF1 au un risc estimat pe viață de a dezvolta MPNST de peste 10%, împreună cu constatările noastre de supraviețuire semnificativ mai proastă în cazul NF1, subliniază riscul reprezentat de aceste tumori și pericolul de a ne mulțumi cu noi episoade de durere sau umflături la aceste persoane.
Acest raport demonstrează în mod clar că pacienții cu NF1 sunt diagnosticați cu tumori maligne la o vârstă semnificativ mai tânără decât la cei cu tumori sporadice și este în concordanță cu alte studii . Acest lucru reflectă natura NF1 ca o trăsăturăneoplastică familială care predispune atât la tumori benigne, cât și la tumori maligne. Gena NF1 a fost identificată în 1987 și funcționează ca o genă supresoare de tumori. Alte trăsături neoplazice familiale prezintă, de asemenea, o schimbare malignă dependentă de vârstă la o vârstă mai tânără decât în populația generală.
La analiza univariată, s-a constatat că volumul tumorii, stadiul și localizarea au fost, de asemenea, factori predictivi semnificativi ai supraviețuirii. Volumul tumorii a fost singurul alt factor care, împreună cu NF1, a rămas semnificativ la analizamultivariată. Gradul histologic nu s-a dovedit a fi corelat cu supraviețuirea; cu toate acestea, este posibil ca rezultatul să fi fost distorsionat din cauza numărului mic (15/129) de tumori de grad scăzut. Datele publicate recent de Hagel et al. susțin constatările noastre conform cărora grupul NF1 este mai tânăr, are mai multe tumori localizate axial și are un prognostic mai prost. În mod interesant, ei au prezentat dovezi că histopatologia tumorilor asociate cu NF1 diferă de tipul sporadic. Acest lucru poate explica de ce nu am observat o corelație între gradul histologic și supraviețuire. Ei aupostulat că și dacă un nou sistem de clasificare ar include NF1 ca un prognosticator independent, atunci poate că gradul și supraviețuirea s-ar corela.
Nu a existat nicio diferență observabilă între volumele tumorilor în grupurile sporadice și NF1 . Independent de biologie, o tumoră de volum mic oferă un prognostic mai bun din cauza șansei mai mari de a obține margini largi de rezecție.
Am constatat că tumorile care afectează porțiunea periferică a membrului superior au fost asociate cu cea mai bună supraviețuire pe baza unei analize univariate. Interesant este faptul că tumorile localizate în plexul lombosacrat au părut, de asemenea, să aibă un prognostic favorabil. Cu toate acestea, deoarece acest grup reprezintă doar 11% din total, această constatare trebuie interpretată cu prudență. Tumorile periferice ale membrelor inferioare au reprezentat cea mai mare proporție de tumori din grupul NF1 (32%) și au constituit majoritatea (58%) tumorilor de volum mare. Acești factori de prognostic nefavorabili în grupul nostru de tumori ale membrelor inferioare fac ca diferențele de supraviețuire specifice locului univariate să dispară în urma analizei multivariate. Alte studii au raportat că tumorile localizate mai degrabă la periferie decât la centru au rate de supraviețuire mai bune. Acest lucru este probabil rezultatul faptului că aceste tumori sunt mai ușor de rezecat cu margini largi sau poate fi din cauză că sunt detectate mai devreme.
Recent, centrele specializate au folosit tomografia cu emisie de pozitroni pentru a detecta captarea de 18F-fluorodeoxiglucoză (FDG PET) în aceste tumori. Fisher și colab. au arătat că FDGPET este un instrument util în monitorizarea pacienților cu NF1 clinic stabili cu neurofibromi toxiformi, deoarece poate prezice care sunt mai susceptibile de a crește rapid ulterior. De asemenea, Brenner și colab. au constatat că la pacienții cu NF1 cu MPNST, absorbțiile mai mari în timpul FDG PET au fost asociate cu o supraviețuire semnificativ mai proastă, în timp ce clasificarea histopatologică a tumorii nu a prezis rezultatul.
Tratamentul definitiv pentru MPNST implică îndepărtarea chirurgicală a tumorii. Terapia adjuvantă sau neoadjuvantă este din ce în ce mai mult luată în considerare, dar nu s-a demonstrat că îmbunătățește în mod constant supraviețuirea. Doar cinci pacienți din acest studiu nu au primit o formă de tratament chirurgical.
Este bine documentat faptul că aceste tumori se pot extinde pe distanțe considerabile de-a lungul nervilor și, dacă se suspectează, ar trebui efectuată o secțiune congelată la limitele proximală și distală ale rezecției nervilor pentru a asigura margini clare. Marginile chirurgicale adecvate au fost atinse la 31 din 118 pacienți (26%) și doar 6% dintre aceștia au prezentat recidivă locală a tumorii, spre deosebire de 30% dintre pacienții la care marginile de degajare au fost considerate inadecvate. Atunci când a avut loc o recidivă locală, aceasta a fost asociată cu un rezultat mai rău, dar tendința nu a atins semnificația statistică. Alte studii raportează că eșecul de a obține un control local al tumorii are o asociere majoră cu eșecul tratamentului și cu un rezultat slab.
Care pacient cu un MPNST în asociere cu NF1 ar trebui să fie atent stadializat înainte de tratament și ar trebui să fie gestionat de o echipă multidisciplinară familiarizată atât cu sarcoamele de țesut moale, cât și cu NF1. La acei pacienți care au fost tratați cu intenție curativă și au avut o rezecție marginală, ratele de recidivă au rămas scăzute 3/32. Prin urmare, recomandăm ca supravegherea postoperatorie să rămână în conformitate cu liniile directoare actuale ale NICE privind sarcomul și cu declarația conferinței NF1.
Concluzionăm că, deoarece NF1 este un indicator independent de prognostic nefavorabil în cazul TNPM, recomandăm ca acest lucru să fie luat în considerare în timpul stadializării tumorii. Ar putea fi necesar să existe sisteme de stadializare separate pentru tumorile sporadice și cele asociate NF1 pentru a reflecta acest lucru. Deoarece rata de supraviețuire în grupul NFN a fost dependentă de volumul tumorii, ar putea fi justificată depistarea de rutină a acestor pacienți cu FDG PET și/sau RMN, stabilindu-se astfel stadializarea și controlul acestora cât mai devreme posibil.
.