Abstract

Sarcomul pleomorf nediferențiat (UPS) a fost cunoscut anterior sub denumirea de histiocitom fibros malign (MFH). Acest sarcom apare cu predilecție la nivelul extremităților și în spațiul retroperitoneal; UPS/MFH pulmonar primar este rar. Raportăm cazul unei femei de 52 de ani trimisă la spitalul nostru cu dispnee și tuse severă. Tomografia computerizată (CT) toracică a evidențiat o masă pulmonară în lobul superior stâng și un revărsat pleural. Citologia efuziunii nu a arătat nicio malignitate; cu toate acestea, tumora a crescut rapid în dimensiune, iar simptomele respiratorii ale pacientei s-au înrăutățit. Tumora a ocupat aproape tot lobul superior stâng și a implicat pericardul adiacent. A fost supusă unei lobectomii superioare stângi cu rezecție și reconstrucție pericardică. Patologia postoperatorie a specimenului rezecat a arătat un sarcom pulmonar nediferențiat, pT4N0M1a în stadiul IV A, iar analizele genetice au evidențiat mutația v-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS). Dispneea pacientului a recidivat la 1 lună postoperator, iar CT a arătat un revărsat pleural marcat. O tomografie cu emisie de pozitroni cu 18F-fluorodeoxiglucoză a demonstrat o acumulare difuză anormală de 18F-fluorodeoxiglucoză în cavitatea pleurală stângă. Am inițiat cinci cicluri de chimioterapie cu doxorubicină și ifosfamidă, iar pacientul se simte bine fără recidivă timp de 24 de luni după un tratament multidisciplinar cu intervenție chirurgicală urmată de chimioterapie combinată sistemică. Am tratat cu succes pacientul nostru cu UPS/MFH pulmonar primar folosind o abordare multidisciplinară, chiar dacă acest sarcom are un prognostic slab și este insensibil atât la chimioterapie, cât și la radioterapie.

© 2020 Autorul(ii). Publicat de S. Karger AG, Basel

Introducere

Sarcomul pleomorf nediferențiat (UPS) a fost cunoscut anterior sub numele de histiocitom fibros malign (MFH), care a fost raportat pentru prima dată de O’Brien et al. în 1964 . MFH nu se încadra în niciuna dintre categoriile de sarcoame recunoscute până la sfârșitul anilor 1980; cu toate acestea, MFH a ajuns ulterior să fie cea mai mare categorie de sarcoame . În 2013, MFH a fost declasificat ca entitate diagnostică oficială și redenumit „sarcom pleomorf nediferențiat” de către Organizația Mondială a Sănătății. UPS/MFH apare la nivelul extremităților la 16% și în retroperitoneu la 68% dintre pacienți . UPS/MFH pulmonar primar este neobișnuit și foarte malign și nu există strategii de tratament optime sau de consens. Am experimentat un pacient cu UPS pulmonar primar care a obținut un răspuns complet pe termen lung cu o intervenție chirurgicală urmată de chimioterapie. Am efectuat, de asemenea, secvențierea ADN de generație următoare a țesutului UPS/MFH de la acest pacient.

Prezentare de caz

O femeie în vârstă de 52 de ani a fost trimisă la spitalul nostru din cauza dispneei și a tusei severe. Tomografia computerizată toracică la prima ei vizită a evidențiat o masă pulmonară în lobul superior stâng cu efuziune pleurală (Fig. 1a). Citologia efuziunii nu a evidențiat nicio malignitate; cu toate acestea, la numai 1 lună de la vizită, tumora a crescut rapid în dimensiune (Fig. 1b) și simptomele respiratorii s-au agravat. La acel moment, tumora ocupa aproape tot lobul superior stâng și a implicat pericardul adiacent. A fost supusă unei lobectomii superioare stângi cu rezecție și reconstrucție pericardică. Am confirmat diseminarea pleurală localizată în timpul operației, care a fost dovedită patologic. Specimenul rezecat a măsurat 15 cm (dimensiunea maximă), iar patologia postoperatorie a specimenului a arătat o proliferare difuză de celule fusiforme și circulare amestecate, foarte atipice, dispuse într-un model caracteristic de creștere storiformă (Fig. 2a). Colorația imunohistochimică a arătat că celulele tumorale erau pozitive pentru vimentină (Fig. 2b) și negative pentru markerii epiteliali. Conform acestor constatări, a fost diagnosticată cu UPS, pT4N0M1a, stadiul IV A. Analizele genetice prin secvențierea ADN de generație următoare au evidențiat o mutație pozitivă v-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) (G12D) la nivelul codonului 12; expresia ligandului de moarte programată 1 (PD-L1) a fost mai mică de 1%. La o lună postoperator, tomografia computerizată repetată a evidențiat un revărsat pleural marcat, iar pacientul a prezentat din nou dispnee. Tomografia postoperatorie cu emisie de pozitroni cu 18F-fluorodeoxiglucoză a demonstrat o acumulare anormală și difuză de 18F-fluorodeoxiglucoză în cavitatea pleurală stângă (Fig. 1c). Am inițiat cinci cicluri de chimioterapie cu doxorubicină și ifosfamidă, care au indus mielosupresie de gradul 3 și neutropenie febrilă, ca evenimente adverse. Pacientul se simte bine, fără recidivă, timp de 24 de luni după un tratament multidisciplinar cu intervenție chirurgicală urmată de chimioterapie combinată sistemică (Fig. 1d).

Discuție

UPS/MFH este un sarcom agresiv al țesuturilor moi care provine din celule mezenchimale. UPS/MFH reprezintă 5-10% din sarcoamele la adulții cu vârsta mai mare de 40 de ani ; cu toate acestea, sarcomul reprezintă doar 0,04-0,2% din tumorile pulmonare . Simptomele UPS/MFH pulmonar primar sunt durerea toracică, dispneea, tusea, hemoptizia și pierderea în greutate. Pacientul nostru a suferit, de asemenea, de dispnee și tuse severă. Din punct de vedere histologic, tumorile sunt compuse dintr-un aranjament storiform de celule foarte pleomorfe și fusiforme. UPS/MFH nu prezintă rezultate imunohistochimice specifice care să permită o subclasificare mai specifică , iar celulele se colorează pozitiv doar pentru vimentină, la majoritatea pacienților, ca și la pacientul nostru. Qorbani et al. au raportat o scurtă trecere în revistă a literaturii de specialitate privind UPS/MFH pulmonare primare la 85 de pacienți care au fost raportate în literatura engleză începând cu 1979. Noi am adăugat două rapoarte și pacientul nostru la acest raport anterior. 54 din 88 de pacienți au inclus datele complete privind vârsta, sexul, localizarea tumorii, dimensiunea tumorii, tratamentele, starea ganglionilor limfatici, timpul de supraviețuire și prognosticul. Apoi, am rezumat și analizat datele privind UPS/MFH pulmonar primar la 54 de pacienți. Caracteristicile acestor pacienți sunt prezentate în tabelul 1. Probabilitatea de supraviețuire a fost estimată prin metoda Kaplan-Meier. O valoare p de <0,05 a fost considerată semnificativă din punct de vedere statistic. Analiza statistică a fost efectuată cu SPSS versiunea 21.0 (IBM Corp., Armonk, NY, SUA). 33 din cei 54 de pacienți au fost bărbați și 21 au fost femei. Vârsta pacienților a variat de la 12 la 86 de ani, cu o vârstă medie de 56,1 ani. Localizările tumorii au fost partea dreaptă la 28 de pacienți, partea stângă la 25 de pacienți și ambele părți la un pacient. Dimensiunea tumorii a variat de la 1,7 la 25 cm, cu o dimensiune medie de 7,3 cm. Metastazele ganglionilor limfatici au fost pozitive la 12 pacienți și negative la 42 de pacienți. 48 din 54 de pacienți au primit orice tratament chirurgical, inclusiv lobectomie la 35 de pacienți, pneumonectomie la 8 pacienți și alte rezecții la 5 pacienți. Ratele de supraviețuire globală la 2 ani, 5 ani și 10 ani au fost de 46,4, 40,2 și, respectiv, 34,5% (Fig. 3a). Ratele de supraviețuire generală la 5 ani în grupul fără metastaze ganglionare și în grupul cu metastaze ganglionare au fost de 48,7 și, respectiv, 16,7%, cu o diferență semnificativă (p = 0,006) (Fig. 3b) (Fig. 3b). Conform acestor date, statutul ganglionar ar putea contribui la prognosticul UPS/MFH pulmonar primar, precum și al cancerului pulmonar. Tratamentul eficient pentru UPS/MFH este rezecția completă, iar procedura chirurgicală adecvată este lobectomia.

Puține rapoarte au evaluat eficacitatea chimioterapiei, inclusiv a chimioterapiei combinate cu ciclofosfamidă, vincristină, adriamicină și dacarbazină . Edmonson și colab. au raportat că chimioterapia combinată cu doxorubicină și ifosfamidă a îmbunătățit rata de răspuns și supraviețuirea fără progresie. Cu toate acestea, nu a fost stabilit un consens în ceea ce privește tratamentul standard pentru UPS/MFH pulmonar primar. Deși chimioterapia pentru UPS/MFH nu este în general o modalitate de tratament promițătoare, pacientul nostru a obținut un răspuns complet pe termen lung, în conformitate cu raportul lui Edmonson . Acest caz este încurajator în ceea ce privește pacienții cu UPS/MFH; cu toate acestea, vom continua să urmărim pacientul nostru, îndeaproape. Tratamentul cu doxorubicină și ifosfamidă poate fi mai probabil să provoace mielosupresie în comparație cu doxorubicina singură, iar pacientul nostru a suferit mielosupresie de gradul 3 și neutropenie febrilă ulterioară. Medicii trebuie să colecteze și să evalueze datele care descriu atât eficacitatea, cât și evenimentele adverse ale tratamentului multidisciplinar pentru această entitate rară.

În cazul cancerului pulmonar fără celule mici, s-au făcut progrese majore în tratament odată cu apariția inhibitorilor de puncte de control imunitar, cum ar fi nivolumab (anticorp împotriva morții celulare programate 1), pembrolizumab (anticorp anti-PD-1), durvalumab (anticorp anti-PD-L1), atezolizumab (anticorp anti-PD-L1) și ipilimumab (anticorp împotriva antigenului 4 al limfocitelor T citotoxice). La pacienții cu sarcoame avansate ale oaselor și țesuturilor moi, pembrolizumab a prezentat o activitate promițătoare în cadrul studiului SARC028 . În acest studiu, răspunsurile la pembrolizumab au fost observate chiar și în absența expresiei PD-L1; cu toate acestea, autorii au declarat că rolul expresiei PD-L1 în sarcomul țesuturilor moi rămâne neclar. Pe baza acestui studiu, un nou studiu de fază II este acum în curs de desfășurare, care evaluează anticorpul anti-PD-1 cu un singur agent și terapia combinată antigenul 4 al limfocitelor T citotoxice (CTLA-4) și anti-PD-1 pentru liposarcomul UPS/MFH și liposarcomul dediferențiat rezecabil chirurgical . Ne așteptăm ca aceste imunoterapii să fie modalități de tratament promițătoare pentru UPS/MFH în viitorul apropiat; cu toate acestea, este necesar un biomarker specific pentru a prezice eficacitatea și prognosticul inhibitorilor de puncte de control imunitar în acest sarcom rar.

Se pare că UPS/MFH prezintă mutații genetice, care sunt responsabile de formarea și progresia UPS/MFH pulmonar primar. Li et al. au raportat că frecvența de mutație a genei complexului 2 al sclerozei tuberoase a fost de 15,64%, iar această genă activează calea țintei mamifere a rapamicinei (mTOR). Li et al. au raportat un caz de mutație KRAS concomitentă și de mutație a fosfatidilinositol-3-kinazei p110 subunitatea alfa (PIK3CA) . Serrano et al. au raportat, de asemenea, că căile RAS/proteina kinază activată de mitogen (RAS/MAPK) și fosfatidilinositol 3-kinaza (PI3K)/mTOR au fost activate la majoritatea pacienților cu UPS/MFH. KRAS este o proto-oncogenă localizată la 12p12.1 și o genă frecvent alterată, cu mutații care apar în 17-25% din toate cancerele . Activarea constitutivă a căilor de semnalizare a factorilor de creștere este responsabilă pentru menținerea agresivității și a fenotipului tumoral, iar dintre aceste căi, căile RAS/MAPK și PI3K/mTOR conduc în mod obișnuit stimulii oncogeni în sarcoamele de țesut moale . Serrano et al. au raportat că RAS/MAPK a fost activat la majoritatea pacienților cu UPS și că această cale a contribuit la comportamentul agresiv al UPS/MFH. Având în vedere aceste constatări, starea medicală a pacientului nostru a fost cumplită, atât înainte, cât și după operație. Este nevoie urgentă de investigarea clinică a unor noi agenți care să vizeze calea RAS/MAPK în UPS/MFH, precum și în alte tumori maligne.

Concluzii

Pacientul nostru cu UPS/MFH pulmonar primar a obținut un răspuns complet pe termen lung în urma unui tratament multidisciplinar, chiar dacă acest sarcom are un prognostic slab și este insensibil atât la chimioterapie, cât și la radioterapie.

Recunoștințe

Autorii mulțumesc domnului Takashi Sato, doamnei Miho Sagawa și doamnei Michie Kojimahara de la Departamentul de Patologie, Centrul Medical Aizu, Universitatea de Medicină Fukushima pentru munca și sprijinul tehnic excelent, și doamnei Dr. Jane Charbonneau, DVM, de la Edanz Group (www.edanzediting.com/ac) pentru editarea unui proiect al manuscrisului.

Declarație de etică

Nu a fost nevoie de aprobare etică pentru acest raport de caz. A fost obținut consimțământul scris al pacientului pentru a fi supus procedurilor descrise în acest raport. A fost obținut consimțământul scris din partea pacientului pentru publicarea acestui raport de caz și a imaginilor care îl însoțesc.

Declarație de dezvăluire

Autorii nu au conflicte de interese de declarat.

Surse de finanțare

Această cercetare nu a primit niciun grant specific din partea agențiilor de finanțare din sectorul public, comercial sau nonprofit.

Contribuții ale autorilor

M.H. a colectat și asamblat datele și a redactat articolul. H.Y., K.M., K.M., I.O., N.S., T.S., H.U., S.Y. și H.H. au asistat la colectarea datelor. H.S. a ajutat la redactarea articolului și a aprobat în cele din urmă articolul. Toți autorii au citit și aprobat manuscrisul final.

Contactează autorii

Detalii articol / publicație

Licență Acces Deschis / Dozare medicamente / Disclaimer

Acest articol este licențiat sub licența Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License (CC BY-NC). Utilizarea și distribuirea în scopuri comerciale necesită permisiunea scrisă. Dozajul medicamentului: Autorii și editorul au depus toate eforturile pentru a se asigura că selecția și dozajul medicamentelor prezentate în acest text sunt în concordanță cu recomandările și practicile curente la momentul publicării. Cu toate acestea, având în vedere cercetările în curs de desfășurare, modificările reglementărilor guvernamentale și fluxul constant de informații referitoare la terapia medicamentoasă și la reacțiile medicamentoase, cititorul este îndemnat să verifice prospectul fiecărui medicament pentru orice modificări ale indicațiilor și dozelor și pentru avertismente și precauții suplimentare. Acest lucru este deosebit de important atunci când agentul recomandat este un medicament nou și/sau rar utilizat. Declinarea responsabilității: Declarațiile, opiniile și datele conținute în această publicație aparțin exclusiv autorilor și colaboratorilor individuali și nu editorilor și editorului (editorilor). Apariția anunțurilor publicitare sau/și a referințelor la produse în publicație nu reprezintă o garanție, o susținere sau o aprobare a produselor sau serviciilor anunțate sau a eficienței, calității sau siguranței acestora. Editorul și editorul (editorii) își declină răspunderea pentru orice vătămare a persoanelor sau a bunurilor care rezultă din ideile, metodele, instrucțiunile sau produsele la care se face referire în conținut sau în reclame.

.