A través de una nueva licencia, las innovaciones del laboratorio de Harvard en ingeniería genómica podrían resolver la escasez de trasplantes de órganos

Por Caroline Perry, de la Oficina de Desarrollo Tecnológico

Durante los últimos años, los investigadores dirigidos por George Church, Ph.D., catedrático de Genética Robert Winthrop de la Facultad de Medicina de Harvard (HMS) y miembro del cuerpo docente del Instituto Wyss de Ingeniería de Inspiración Biológica de Harvard, han logrado importantes avances en la ingeniería de los genomas de los cerdos para que sus células sean compatibles con el cuerpo humano. Un día, un corazón sano para un paciente que lo necesite desesperadamente podría proceder de un cerdo.

«Es relativamente factible cambiar un gen en un cerdo, pero cambiar muchas docenas -que está bastante claro que es el mínimo aquí- se beneficia de CRISPR», dijo Church. El xenotrasplante es «uno de los pocos» grandes retos (entre ellos, los impulsores genéticos y la desextinción, en su opinión) «que realmente requiere la «fuerza» de CRISPR».

Para facilitar el desarrollo de células, tejidos y órganos seguros y eficaces para futuros trasplantes médicos en pacientes humanos, la Oficina de Desarrollo Tecnológico de Harvard ha concedido ahora una licencia tecnológica a la startup biotecnológica de Cambridge eGenesis.

Cofundada por Church y el antiguo estudiante de doctorado de HMS Luhan Yang, Ph.D., en 2015, eGenesis anunció el año pasado que había recaudado 38 millones de dólares para avanzar en su trabajo de investigación y desarrollo. Al menos ocho antiguos miembros del Church Lab -pasantes, estudiantes de doctorado, postdoctorados e investigadores visitantes- han continuado su carrera científica como empleados de la empresa.

«El Church Lab es bien conocido por su incansable búsqueda de logros científicos tan ambiciosos que parecen improbables, y, de hecho, por su historial de éxitos», dijo Isaac Kohlberg, director de desarrollo tecnológico de Harvard y vicerrector principal. «George también merece un reconocimiento por su capacidad para inspirar pasión y cultivar un fuerte impulso empresarial entre su talentoso equipo de investigación».

La licencia de la OTD de Harvard cubre un potente conjunto de tecnologías de ingeniería genómica desarrolladas en el HMS y el Instituto Wyss, incluido el acceso a la propiedad intelectual fundacional relacionada con el uso innovador de CRISPR en 2012 por parte del Church Lab, dirigido por Yang y Prashant Mali, Ph.D., para editar los genomas de las células humanas. También se incluyen las innovaciones posteriores que permitieron la edición eficiente y precisa de numerosos genes simultáneamente. La licencia es exclusiva de eGenesis pero se limita al campo de los xenotransplantes.

¿Podrían estas tecnologías ayudar a llevar tejidos y órganos que salvan vidas a los pacientes que los necesitan? La Red de Adquisición y Trasplante de Órganos del Departamento de Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos hace un seguimiento de las estadísticas. En Estados Unidos hay unas 114.000 personas en lista de espera para recibir un trasplante de órganos. En la población general, sólo tres de cada 1.000 personas mueren de una forma que permitiría la donación de sus órganos, si fueran donantes registrados. Mientras tanto, cada día mueren 20 personas en esa lista de espera.

La perspectiva de utilizar órganos vivos no humanos, y la preocupación por la infecciosidad de los patógenos presentes en los tejidos o posiblemente formados en combinación con material genético humano, han llevado a la Administración de Alimentos y Medicamentos a emitir directrices detalladas sobre la investigación y el desarrollo de xenotrasplantes desde mediados de los años noventa. En el caso de los cerdos, una de las principales preocupaciones ha sido que los retrovirus endógenos porcinos (PERV), cadenas de ADN potencialmente patógenas en el genoma de los animales, puedan infectar a los pacientes humanos y, eventualmente, causar enfermedades.

Ahí es donde la experiencia en CRISPR del Laboratorio Church ha permitido avances significativos. En 2015, el laboratorio publicó importantes resultados en Science, demostrando con éxito el uso de la ingeniería genómica para eliminar los 62 PERV en células porcinas. En una noticia posterior, Science lo calificó como «la hazaña de edición CRISPR más extendida hasta la fecha».

El laboratorio Church es bien conocido por su incansable búsqueda de logros científicos tan ambiciosos que parecen improbables, y, de hecho, por su historial de éxitos.

En 2017, con colaboradores de Harvard, otras universidades y eGenesis, Church y Yang fueron más allá. Publicando de nuevo en Science, confirmaron por primera vez los temores de investigadores anteriores: las células porcinas pueden, de hecho, transmitir los PERV a las células humanas, y esas células humanas pueden compartirlos con otras células humanas no expuestas. (Todavía se desconoce en qué circunstancias esos PERVs podrían causar enfermedades). En el mismo artículo, corrigieron el problema, anunciando la embriogénesis y el nacimiento de 37 cerdos libres de PERV.

«En conjunto, esas innovaciones fueron asombrosas», dijo Vivian Berlin, Directora de Desarrollo Empresarial en OTD, que gestiona la estrategia de comercialización de gran parte de la propiedad intelectual de Harvard en las ciencias de la vida. «Esa era la base que necesitaban, para convencer tanto a la comunidad científica como a la comunidad inversora de que los xenotrasplantes podrían hacerse realidad».

«Después de cientos de pruebas, este fue un hito crítico para eGenesis -y para todo el campo- y representó un paso clave hacia el trasplante seguro de órganos a partir de cerdos», dijo Julie Sunderland, directora general interina de eGenesis. «Sobre la base de este estudio, esperamos seguir avanzando en la ciencia y en el potencial de convertir el xenotrasplante en un procedimiento médico seguro y rutinario».

Sin embargo, no es el final de la historia; sigue existiendo un reto inmunológico que eGenesis tendrá que abordar. La posibilidad de que el organismo del paciente rechace de plano el tejido trasplantado ha obstaculizado muchos intentos anteriores de xenotransplante a lo largo de la historia. Church dijo que hay que realizar numerosos cambios genéticos para que los órganos porcinos sean totalmente compatibles con los de los pacientes humanos. Entre ellos se encuentran ediciones en varias funciones inmunitarias, de coagulación, complementos y azúcares, así como en los PERV.

«El intento de trasplante directo fracasó casi de inmediato, en cuestión de horas, porque hay un enorme desajuste en los carbohidratos de la superficie de las células, en particular la alfa-1-3-galactosa, y eso fue un obstáculo», explicó Church. «Cuando se elimina ese gen, lo que se puede hacer con métodos convencionales, se sigue obteniendo un rechazo bastante rápido, porque hay muchos otros aspectos que son incompatibles. Hay que ocuparse de cada uno de ellos, y no todos se limitan a eliminar cosas: algunos hay que humanizarlos. Hay una gran cantidad de sutilezas implicadas para que se consiga una embriogénesis porcina normal, pero sin rechazo».

«Ponerlo todo junto en un paquete es un reto», añadió.

En resumen, es el próximo gran reto para CRISPR.