Ensayos comparativos de antibióticos
Los antibióticos son claramente útiles en las exacerbaciones moderadas a graves de la EPOC. Sin embargo, sigue habiendo una considerable controversia en cuanto a la elección de los antibióticos, especialmente para el tratamiento empírico inicial de las exacerbaciones . En la actualidad, la mayoría de las exacerbaciones se tratan sin obtener una bacteriología del esputo y, con la tendencia a un tratamiento antibiótico de corta duración, esta elección empírica inicial se convierte a menudo en la única elección de antibióticos en las exacerbaciones. Los resultados de los ensayos de comparación de antibióticos deberían guiar las recomendaciones sobre los antibióticos empíricos adecuados en las exacerbaciones. Sin embargo, aunque la literatura está repleta de ensayos de este tipo, en la gran mayoría, la elección de antibióticos no parece afectar al resultado clínico. Sin embargo, se observan diferencias en las tasas de erradicación bacteriológica entre los antibióticos, con una disociación entre los resultados clínicos y bacteriológicos . Estos resultados son contrarios a las expectativas de que los antibióticos con mejor eficacia antimicrobiana in vitro e in vivo y mejores características farmacodinámicas y farmacocinéticas deberían mostrar resultados clínicos superiores. Un examen más detallado del diseño de los ensayos de estos estudios revela varias deficiencias que ofrecen posibles explicaciones para esta paradoja (Tabla 53.5) . Muchas de estas deficiencias están relacionadas con el hecho de que estos ensayos se realizan para la aprobación reglamentaria de los fármacos, por lo que están diseñados para demostrar la no inferioridad y no las diferencias entre los dos antibióticos. Ante esta gran cantidad de datos que demuestran la equivalencia clínica, no es de extrañar que varias guías no diferencien entre los antibióticos para el tratamiento de las exacerbaciones.
Tabla 53.5. Limitaciones de los ensayos publicados de antibióticos controlados con placebo en las exacerbaciones agudas de la EPOC.
| Limitación del diseño del estudio | Potenciales consecuencias |
|---|---|
| Pequeño número de sujetos | Error tipo 2 |
| Sujetos con EPOC leve o sin EPOC subyacente incluidos | Disminución de la eficacia global percibida de los antibióticos |
| Exacerbaciones no bacterianas incluidas | Tipo 2 error |
| Se comparan los puntos finales a las 3 semanas del inicio | –
La resolución espontánea mitiga las diferencias entre los brazos – Irrelevante desde el punto de vista clínico ya que la mayoría de las decisiones sobre la eficacia de los antibióticos se toman antes |
| No se midió la velocidad de resolución | No se evaluó el criterio de valoración clínicamente relevante |
| Falta de seguimiento a largolargo plazo.seguimiento a largo plazo | Tiempo hasta la siguiente exacerbación no evaluado |
| Resistencia a los antibióticos a agentes con eficacia antimicrobiana limitada in vitro | Disminución de la eficacia general percibida de los antibióticos |
| Poca penetración de los antibióticos utilizados en los tejidos respiratorios | Disminución de la eficacia global percibida de los antibióticos |
| Terapia concurrente no controlada | Sesgo no detectado en el uso de la terapia concurrente |
Reproducido con permiso de la Ref.
La mayoría de los ensayos de comparación de antibióticos tienen poca potencia para detectar diferencias entre los antibióticos. Sin embargo, debido a los requisitos normativos, estos estudios se realizan de forma muy similar y en poblaciones de pacientes similares. Esto hace que estos ensayos sean muy aptos para un enfoque meta-analítico. Dimopoulos et al. utilizaron dicho enfoque para determinar si había alguna diferencia en los resultados clínicos entre los antibióticos de primera línea (amoxicilina, ampicilina, pivampicilina, trimetoprima/sulfametoxazol y doxiciclina) y los antibióticos de segunda línea (amoxicilina/clavulanato, macrólidos, cefalosporinas de segunda o tercera generación y fluoroquinolonas) en el tratamiento de las exacerbaciones de la bronquitis crónica. Identificaron 12 ensayos controlados aleatorios que habían inscrito a 2.261 pacientes, 10 de estos ensayos incluían las penicilinas como antibiótico de primera línea. Sólo se incluyó un único ensayo con trimetoprim/sulfametoxazol y doxiciclina. En los pacientes clínicamente evaluables, los antibióticos de primera línea fueron sólo la mitad de eficaces que los de segunda línea, con una odds ratio para el éxito del tratamiento clínico de 0,51 (IC del 95%, 0,34-0,75). Este resultado fue consistente en varios análisis de sensibilidad, con la excepción de los ensayos publicados antes de 1991, donde no se observó la diferencia entre los antibióticos de primera y segunda línea. No hubo diferencias entre los antibióticos de primera y segunda línea en cuanto a los efectos adversos.
Este metanálisis proporciona pruebas adicionales de que la elección de los antibióticos marca una diferencia en el tratamiento de las exacerbaciones. El éxito similar del tratamiento con antibióticos de primera y segunda línea en los ensayos realizados antes de 1991, pero no después, sugiere que la aparición de resistencia en los patógenos bacterianos causantes (H. influenzae, M. catarrhalis, S. pneumoniae) es responsable de los resultados de este metaanálisis. Debido al limitado número de estudios en los que los antibióticos de primera línea no eran penicilinas, los resultados de este meta-análisis se aplican principalmente a las penicilinas. Sobre la base de este metanálisis, no se pueden respaldar las recomendaciones de utilizar amoxicilina y ampicilina en el tratamiento de las exacerbaciones.
Estos investigadores también realizaron un metanálisis similar en el que compararon los antibióticos de segunda línea, los macrólidos, las fluoroquinolonas y la amoxicilina/clavulanato de forma similar . En este análisis de 19 ensayos controlados aleatorios en los que participaron 7.405 pacientes, no se encontraron diferencias entre estos agentes en cuanto al éxito del tratamiento clínico definido de forma convencional.
Además de estos metaanálisis, son bienvenidas las adiciones a la literatura sobre el tratamiento antibiótico de las exacerbaciones, dos ensayos recientes de comparación de antibióticos que fueron diseñados como estudios de superioridad. También midieron algunos criterios de valoración no convencionales pero clínicamente relevantes. El ensayo GLOBE (Gemifloxacin and Long term Outcome of Bronchitis Exacerbations), un ensayo aleatorio a doble ciego, comparó una fluoroquinolona, gemifloxacin, con un macrólido, claritromicina . Las evaluaciones del final del tratamiento y de los resultados a largo plazo se realizaron a los intervalos convencionales de 10-14 días y 28 días. Estas evaluaciones, en línea con la mayoría de los ensayos de comparación de antibióticos, no demostraron diferencias estadísticamente significativas en los dos brazos, con tasas de éxito clínico del 85,4% y el 84,6% para la gemifloxacina y la claritromicina, respectivamente. También en línea con estudios similares, el éxito bacteriológico, medido como erradicación y presunta erradicación, fue significativamente mayor con gemifloxacino (86,7%) en comparación con claritromicina (73,1%).
Los pacientes con un resultado clínico satisfactorio a los 28 días fueron inscritos en un período de seguimiento durante un total de 26 semanas de observación. En este período de tiempo, los resultados primarios fueron la tasa de exacerbaciones repetidas, las hospitalizaciones por enfermedad respiratoria y las medidas de calidad de vida relacionadas con la salud. Se observó una tasa significativamente menor de exacerbaciones repetidas con la gemifloxacina, ya que el 71% de los pacientes permanecieron libres de exacerbaciones a las 26 semanas, en comparación con el 58,5% en el brazo de la claritromicina. La reducción del riesgo relativo de recurrencia de las exacerbaciones fue del 30%. La tasa de hospitalización por enfermedad del tracto respiratorio en las 26 semanas también fue menor en los pacientes tratados con gemifloxacina que en los tratados con claritromicina (2,3% frente a 6,3%, p=0,059) . Los pacientes que permanecieron libres de recidiva en el periodo de 26 semanas recuperaron más su calidad de vida relacionada con la salud que los que tuvieron una recidiva . Este ensayo demuestra claramente que los resultados clínicos convencionales a medio plazo no son adecuados para medir las diferencias entre los antibióticos en las exacerbaciones. Si el período de seguimiento de 26 semanas no se hubiera incluido en el estudio GLOBE, se habrían pasado por alto las diferencias significativas en los dos brazos de tratamiento en los resultados clínicamente relevantes de la recurrencia de las exacerbaciones y la hospitalización relacionada con las vías respiratorias.
El ensayo MOSAIC es otro ensayo reciente de comparación de antibióticos de referencia en las exacerbaciones de la EPOC. Los pacientes de este estudio fueron aleatorizados a una fluoroquinolona, moxifloxacino o a la terapia estándar (que podía ser una de las siguientes: amoxicilina, cefuroxima o claritromicina) . Cabe destacar varias características de diseño únicas de este ensayo, que se relacionan con las observaciones realizadas en este estudio y establecen el estándar para futuros ensayos de comparación de antibióticos en esta enfermedad. El número de pacientes inscritos fue mucho mayor que en estudios anteriores, a fin de proporcionar una potencia adecuada para demostrar la superioridad. Los pacientes se inscribieron cuando estaban estables para establecer una línea de base como comparación para distinguir de forma fiable entre la mejora clínica (una mejora suficiente como para no requerir un tratamiento antibiótico adicional) de la curación clínica (mejora de los síntomas hasta la línea de base) tras el tratamiento. Una proporción sustancial de los pacientes inscritos tenía uno o más factores de riesgo que predisponían a un mal resultado, como se comenta a continuación. Se realizó un seguimiento de los pacientes hasta 9 meses después de la aleatorización para proporcionar una estimación de la recurrencia de la exacerbación.
En línea con los ensayos habituales de comparación de antibióticos, moxifloxacino y el tratamiento estándar fueron equivalentes (88% frente al 83%) en cuanto al éxito clínico (resolución y mejoría) a los 7-10 días de finalizar el tratamiento. Sin embargo, el tratamiento con moxifloxacino se asoció a una tasa de curación clínica superior (definida como la resolución de los síntomas hasta el nivel inicial, en lugar de una simple mejora) a la del tratamiento estándar (71% frente a 63%), así como a una respuesta bacteriológica superior (91,5% frente a 81%). Se examinaron otros criterios de valoración no convencionales a priori. El tratamiento con moxifloxacina dio lugar a un número significativamente menor de tratamientos antibióticos adicionales (8% frente a 14%) y a un mayor tiempo hasta la siguiente exacerbación (131 frente a 104 días). Un criterio de valoración compuesto de fracaso clínico, necesidad de antibióticos adicionales y recurrencia de la exacerbación demostró una clara diferencia entre los dos brazos, siendo la moxifloxacina estadísticamente superior a la terapia estándar durante hasta 5 meses de seguimiento. Al igual que en el ensayo GLOBE, si se hubiera medido únicamente el éxito clínico convencional en este estudio, no se habrían descubierto todas las demás diferencias significativas en los dos brazos.
Los ensayos GLOBE y MOSAIC demuestran que la superioridad microbiológica in vitro, así como las mejores propiedades farmacocinéticas/farmacodinámicas en el tracto respiratorio de las fluoroquinolonas, se traducen en una mayor eficacia in vivo en el tratamiento de la exacerbación. Los antibióticos para la exacerbación tienen resultados muy similares para el criterio de valoración reglamentario estándar del éxito clínico a los 7-14 días después del final de la terapia. Este criterio de valoración estándar no sólo carece de poder discriminatorio, sino que también tiene poca relevancia clínica. La mayoría de las decisiones sobre el beneficio de los antibióticos en el ámbito clínico se toman en la primera semana de tratamiento. Las diferencias entre los antibióticos son perceptibles cuando se consideran criterios de valoración clínicamente relevantes, como la velocidad de resolución, la curación clínica, la necesidad de antimicrobianos adicionales y el tiempo hasta la siguiente exacerbación.