Abstract

El uso de atenolol puede asociarse a un retraso del crecimiento cuando se administra en el embarazo, aunque la relación con el trimestre de inicio, la duración del tratamiento y su uso como monoterapia es aún incierta. Para comparar el resultado obstétrico y fetal entre las mujeres que reciben atenolol (como monoterapia) y otras monoterapias de fármacos antihipertensivos, y también para investigar el efecto de la duración del tratamiento sobre el crecimiento fetal, se realizó un estudio de cohorte retrospectivo de 312 embarazos en 223 mujeres que acudieron a una clínica de hipertensión prenatal. Se administró atenolol (como monoterapia) en 78 embarazos (25,0%), otros tipos de fármacos antihipertensivos como monoterapia en 53 embarazos (17,0%) y combinaciones de fármacos múltiples en 90 embarazos (28,8%). En 91 embarazos (29,2%) no se administró ningún fármaco antihipertensivo. Se observó que el atenolol se asociaba a valores inferiores de peso al nacer y de índice ponderal, con una tendencia a una mayor prevalencia de partos prematuros (<37 semanas) y de bebés pequeños para la edad gestacional cuando se comparaba con otros fármacos antihipertensivos como monoterapia, o con la ausencia de tratamiento. El efecto adverso del atenolol fue más pronunciado en las mujeres que recibieron el fármaco en una fase más temprana del embarazo, y que continuaron con el fármaco durante más tiempo. En conclusión, el atenolol debe evitarse en las primeras fases del embarazo y administrarse con precaución en las últimas, ya que se asocia a un retraso del crecimiento fetal, que está relacionado con la duración del tratamiento. Am J Hypertens 1999;12:541-547 © 1999 American Journal of Hypertension, Ltd.

Se han estudiado varias clases de fármacos antihipertensivos en el tratamiento de los trastornos hipertensivos en el embarazo, incluyendo los bloqueadores de los β-adrenoceptores (como propanolol,1-3 metoprolol,4,5 oxprenolol,6,7 pindolol,8 labetalol9-11 y atenolol,12,13 α-metildopa,7,9,14,15 bloqueadores de los canales del calcio,16,17 e hidralazina.10,18,19

Se cree que el uso del tratamiento antihipertensivo en el embarazo previene principalmente un resultado materno adverso de la hipertensión grave, como la hemorragia cerebral. Sin embargo, hay menos pruebas de que el resultado fetal en los embarazos hipertensos se vea inequívocamente afectado por el tratamiento, ya que los ensayos que se han realizado no han sido lo suficientemente amplios. De hecho, hay algunas pruebas de que el tratamiento con atenolol puede causar un retraso del crecimiento intrauterino cuando se administra al principio del embarazo.13 En un informe preliminar de una población de mujeres embarazadas con trastornos hipertensivos de nuestro centro, también demostramos que el uso de atenolol al principio del embarazo se asociaba a valores de bajo peso al nacer y de índice ponderal cuando se comparaba con mujeres que no recibían ningún tratamiento,20 pero no se tuvo en cuenta la duración del tratamiento ni los regímenes farmacológicos múltiples.

El objetivo del presente estudio fue, en primer lugar, estudiar el resultado obstétrico y fetal en los embarazos complicados por trastornos hipertensivos, entre las mujeres que recibían atenolol (como monoterapia), otros agentes antihipertensivos como monoterapia, o regímenes farmacológicos antihipertensivos múltiples; y en segundo lugar, investigar el efecto de la duración del tratamiento con atenolol sobre el crecimiento fetal.

Pacientes y métodos

Se realizó un estudio de cohorte retrospectivo a partir de una base de datos informatizada de una cohorte inicial de 436 embarazos de 318 mujeres que acudieron a la Clínica de Hipertensión Antenatal del City Hospital entre 1980 y junio de 1997. Las mujeres embarazadas fueron remitidas a esta clínica debido a una hipertensión crónica previa, a un aumento de la presión arterial (PA) o a una preeclampsia durante un embarazo anterior, o debido a unas lecturas de PA elevadas en las primeras semanas de embarazo medidas por el médico general o el obstetra. A todas las mujeres se les ofreció la misma calidad de supervisión durante todo el embarazo, siendo seguidas conjuntamente por un obstetra y un médico con interés en la hipertensión. Se registró en la base de datos información sobre los datos demográficos, las mediciones de la PA, la investigación bioquímica, los tratamientos farmacológicos, las complicaciones y el resultado del embarazo.

Se siguió un protocolo específico al medir la PA. La mujer estaba sentada en una habitación tranquila, con el brazo apoyado y se utilizaba un manguito adecuado (en relación con la circunferencia del brazo). Tras 10 minutos de reposo, se midió la PA con un esfigmomanómetro de cero aleatorio en al menos dos ocasiones durante un período no inferior a 3 minutos, de acuerdo con las directrices de la Sociedad Internacional de Hipertensión.21 Se registraron el primer y el quinto sonido de Korotkoff para las PA sistólica y diastólica (PAS y PAD), respectivamente. La clasificación de los trastornos hipertensivos se realizó según los criterios de Davey y MacGillivray22 y avalados por la Sociedad Internacional para el Estudio de la Hipertensión en el Embarazo (ISSHP) (Tabla 1). El tratamiento antihipertensivo se introdujo habitualmente si la PAD superaba los 100 mm Hg. Nuestra práctica era prescribir atenolol para la hipertensión crónica leve, pero tras la publicación del artículo de Butters et al13 , volvimos a utilizar labetolol o metildopa. Desde entonces nos hemos encontrado con un número suficiente de pacientes a los que se les ha administrado estos últimos fármacos para compararlos con los que han recibido atenolol.

De la cohorte inicial se excluyeron los embarazos normotensos y los de mujeres con diabetes, enfermedades renales, formas secundarias de hipertensión o con una duración de la gestación inferior a 20 semanas. El presente análisis se basó en 312 embarazos de 223 mujeres, cuyo desglose étnico fue el siguiente 1) blancas: 86 mujeres con 106 embarazos, 2) negras: 67 mujeres con 92 embarazos; y 3) indoasiáticas: 70 mujeres con 114 embarazos. Los datos analizados en el presente estudio incluían la etnia, la edad, el índice de masa corporal (IMC) inicial, los antecedentes médicos (incluidos los antecedentes de abortos espontáneos en embarazos anteriores), la duración del tratamiento antihipertensivo, el momento de inicio del tratamiento y los valores medios de presión arterial al principio, a mediados y al final del embarazo. Las medidas de resultado incluían las semanas de gestación, el peso al nacer, la longitud al nacer, el valor del índice ponderal y las proporciones de cesárea de urgencia, parto prematuro (<37 semanas), pequeño para la edad gestacional (PEG) y preeclampsia. El retraso del crecimiento intrauterino se evaluó mediante los normogramas de peso para la gestación recientemente actualizados (tras la corrección por el sexo del bebé),23 que han corregido las normas publicadas anteriormente que subestimaban el peso al nacer en los bebés de <32 semanas de gestación. El retraso en el crecimiento también se evaluó mediante el cálculo del índice ponderal (peso (inkilogramos)/longitud (inmetros)3×104), que es independiente de la edad gestacional y se ha propuesto como una mejor medida del crecimiento intrauterino que los percentiles de peso al nacer.24

Las variables continuas se presentan como media (desviación estándar) y las categóricas como porcentajes. Se comprobó la normalidad de la distribución de frecuencias de las variables continuas. Se encontraron valores elevados de asimetría y curtosis en la distribución de frecuencias del índice ponderal, por lo que se realizó una transformación logarítmica para poder utilizar las pruebas paramétricas. Las pruebas estadísticas realizadas fueron la prueba de la χ2, la prueba exacta de Fisher, el ANOVA y el MANOVA (para múltiples covariables). Los datos se analizaron en un ordenador personal utilizando el paquete de software STATISTICA (Statsoft, Tulsa, OK). Un valor P de dos colas de <.05 se consideró estadísticamente significativo.

Resultados

De los 312 embarazos de 223 mujeres, hubo 80 (35,9%) embarazos complicados por hipertensión gestacional, 19 (6,1%) embarazos complicados por preeclampsia en mujeres previamente normotensas, 179 (57.4%) embarazos en mujeres con antecedentes de hipertensión crónica y, por último, 34 (10,9%) embarazos con preeclampsia superpuesta a la hipertensión crónica.

En 91 embarazos (29,2%) no se administraron fármacos antihipertensivos (Tabla 2). Se administró atenolol (como monoterapia) en 78 embarazos (25,0%), otros fármacos antihipertensivos como monoterapia en 53 embarazos (el grupo de monoterapia sin atenolol, 17,0%; labetalol en 22, α-metildopa en 14, bloqueadores de los canales de calcio en 12, diuréticos en 4 y oxprenolol en 1), y combinaciones múltiples de fármacos antihipertensivos (al mismo tiempo o de forma secuencial) en 90 embarazos (28,8%). En este último grupo, el atenolol se incluyó como parte de un régimen múltiple en el 63,3% (57 de 90 mujeres).

No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en cuanto a la edad, el IMC inicial, el hábito de fumar, la proporción de multíparas y los antecedentes de abortos previos (>1) en multíparas (Tabla 2). La duración media del tratamiento farmacológico no difirió entre el grupo de atenolol y los grupos de monoterapia sin atenolol, pero fue significativamente mayor en el grupo de tratamiento farmacológico múltiple (Tabla 2). Hubo una mayor proporción de pacientes con inicio temprano (<20 semanas de gestación) del tratamiento en el grupo de tratamiento múltiple y en el grupo de monoterapia con no-atenolol, en comparación con el grupo de atenolol. Las presiones sanguíneas medias no difirieron entre los tres grupos en las fases temprana (<20 semanas), media (entre 20 y 30 semanas) y tardía (>30 semanas) del embarazo.

Resultado obstétrico y fetal

Las mujeres del grupo de fármacos múltiples tuvieron embarazos más cortos, bebés más ligeros y una mayor proporción de partos prematuros (<37 semanas) (Tabla 3). No hubo diferencias significativas en los valores de peso del bebé, longitud del bebé y log (índice ponderal) entre el grupo sin tratamiento y el grupo de monoterapia con atenolol; sin embargo, estos parámetros fueron significativamente menores en el grupo de atenolol (Tabla 3). La diferencia en los valores del log (índice ponderal) entre el grupo de atenolol, el grupo de monoterapia sin atenolol y el grupo sin tratamiento siguió siendo significativa, incluso después de corregir por covariables como la edad, el tabaquismo, la paridad, la raza y la duración del tratamiento en un análisis multivariante (MANOVA, P < .05).