¿Qué es la atrofia muscular espinal tipo 4?
La atrofia muscular espinal (AME) es una enfermedad genética que afecta a los nervios que controlan el movimiento muscular – las neuronas motoras.
Se denomina «espinal» porque la mayoría de las neuronas motoras se encuentran en la médula espinal. Se llama «muscular» porque afecta principalmente a los músculos que no reciben señales de las neuronas motoras. Atrofia’ es el término médico para referirse a la pérdida de masa muscular, que es lo que suele ocurrir a los músculos cuando no están activos.
Hay una gran variabilidad en la edad de inicio, los síntomas y el ritmo de progresión de la AME y suele clasificarse en los tipos uno a cuatro en función de los hitos físicos alcanzados. Consulte el documento «Atrofia muscular espinal – una visión general» para obtener una breve descripción de los diferentes tipos.
Los adultos suelen ser diagnosticados con AME tipo 4 en su segunda o tercera década de vida, normalmente después de los 35 años, aunque algunos pueden tener síntomas ya a los 18 años. Este tipo de AME es mucho menos común que los tipos uno a tres. Los síntomas suelen incluir debilidad muscular leve, temblores y espasmos. La AME de tipo 4 también se conoce como atrofia muscular espinal de inicio en la edad adulta.
La AME (todos los tipos) es un «trastorno raro» relativamente común: aproximadamente 1 de cada 6000 bebés nacidos está afectado, y alrededor de 1 de cada 40 personas son portadoras genéticas.
En esta hoja informativa:
– ¿Cuáles son los síntomas de la AME tipo 4?
– ¿Qué causa la AME tipo 4?
– ¿Cómo se diagnostica la AME tipo 4?
– ¿Qué podemos esperar para el futuro?
– ¿Qué investigación se está llevando a cabo?
– Soy portador del gen de la AME – ¿qué puedo hacer?
– Más información
– Glosario
¿Cuáles son los síntomas de la AME tipo 4?
Los síntomas de la AME tipo 4 incluyen:
– Debilidad leve y atrofia – normalmente sólo se ven afectados los músculos cercanos al centro del cuerpo, como la parte superior de los brazos y las piernas
– Dolor muscular y síntomas de sobrecarga de las articulaciones
– Sacudidas finas de los dedos y las manos (sacudidas y temblores)
La debilidad progresa de forma muy gradual, afectando primero a los muslos y las caderas y luego a la parte superior de los brazos y los hombros. La esperanza de vida es normal y los músculos para tragar y respirar rara vez se ven afectados. Las personas con AME de tipo 4 pueden caminar con una marcha de pato, pero sólo un pequeño número de pacientes acaba necesitando asistencia en silla de ruedas. A pesar de un patrón de debilidad establecido, cada persona es diferente en cuanto al grado de afectación. La AME no afecta a la inteligencia.
Los síntomas de la AME tipo 4 son similares a los observados en la AME tipo 3, pero la debilidad motora es menos grave. También suele haber un gran solapamiento entre los distintos tipos de AME. Puede leer más sobre la AME tipo 3 aquí.
¿Existe un tratamiento?
Desgraciadamente, actualmente no existe un tratamiento específico para la AME. Sin embargo, la investigación para un tratamiento está avanzando a un ritmo rápido (por favor, vea más abajo) y hay cosas que se pueden hacer para apoyar a los niños y adultos con la enfermedad y a sus familias para que puedan alcanzar la máxima calidad de vida.
Se necesitará un equipo multidisciplinar de profesionales sanitarios para manejar los síntomas de la AME. El equipo puede incluir especialistas en neurología, genética, fisioterapia, terapia ocupacional y dietética. Puede haber un coordinador de cuidados para ayudarle a gestionar la atención con todos estos profesionales.
Fisioterapia y terapia ocupacional
Un fisioterapeuta puede prescribir ejercicios de estiramiento para ayudar a prevenir el acortamiento de los músculos (contractura) que puede limitar el movimiento de las articulaciones. Las personas con AME suelen tener dolores y fatiga. Esto ocurre porque algunos músculos compensan a otros que se han debilitado, lo que provoca un uso excesivo. Un fisioterapeuta puede ayudar a controlar esto.
Las evaluaciones de fisioterapia y terapia ocupacional pueden ser útiles para determinar las ayudas apropiadas, los equipos de adaptación y las modificaciones en el hogar/trabajo para permitir a las personas mantener la independencia, la movilidad y conservar la energía. La prevención de caídas es también un objetivo de la fisioterapia y la terapia ocupacional.
Se aconseja que las personas con AME tipo 4 realicen tanta actividad física como les resulte cómoda (sin excederse) para mantener la salud y el bienestar físico y psicológico general. La natación o la hidroterapia también pueden ser muy beneficiosas y también se debe estudiar el acceso a los deportes de adaptación.
Salud respiratoria y nutrición
En general, las personas con AME tipo 4 no tienen problemas para respirar o tragar. Sin embargo, si esto es motivo de preocupación, la información de la hoja informativa sobre la AME tipo 3 puede ser útil.
Las personas con debilidad muscular tienden a tener sobrepeso debido a la reducción de las necesidades energéticas mientras el apetito sigue siendo normal. La prevención del aumento de peso excesivo es importante para que no se imponga una carga adicional a los músculos. Un nutricionista/dietista puede ayudar con esto.
¿Qué causa la AME tipo 4?
La AME es una enfermedad genética causada por cambios en un gen llamado «neurona motora de supervivencia 1» (SMN1) que se encuentra en el cromosoma número 5. Para que un individuo tenga AME, necesita heredar dos genes SMN1 alterados – uno de su madre y otro de su padre). Esto es lo que se denomina un patrón de herencia «autosómico recesivo».
Los padres de un individuo con AME son portadores de una copia del gen SMN1 alterado, y se les conoce como «portadores», pero normalmente no muestran signos ni síntomas de la enfermedad. Su otra copia «buena» del gen SMN1 es suficiente para mantener sanas las neuronas motoras. Para que los padres portadores tengan un hijo afectado por la AME, ambos padres deben transmitir el gen SMN1 alterado a su hijo. Si ambos padres son portadores, la probabilidad de que un niño herede el trastorno es del 25 por ciento, es decir, 1 de cada 4. Aproximadamente 1 de cada 40 personas es portadora del gen alterado que causa la AME.
El cambio en el gen SMN1 (a menudo llamado mutación) suele implicar la ausencia de todo el gen o, en ocasiones, la alteración de parte del código del gen para que éste no funcione. La función del gen SMN1 en el organismo es la producción de una proteína denominada «Supervivencia de la neurona motora» (SMN). Si esta proteína no se produce en cantidades suficientes, las neuronas motoras empiezan a morir. Las neuronas motoras son células nerviosas de la médula espinal que envían fibras nerviosas a los músculos de todo el cuerpo y controlan su movimiento.
¿Pero por qué algunas personas tienen tipos menos graves de AME? Esto se debe principalmente a la presencia de otro gen similar llamado SMN2. Este gen produce varias versiones diferentes de la proteína SMN; sin embargo, sólo produce una pequeña cantidad de la versión funcional y de tamaño completo. Algunas personas tienen más copias del gen SMN2, lo que hace que se produzcan cantidades significativas de la proteína SMN de tamaño completo. Como regla general, las personas con AME tipo 4 tienen más de cuatro copias del gen SMN2 y, como resultado, la enfermedad no es tan grave como los tipos 1 y 2 de AME, pero se producen cantidades insuficientes de proteína SMN para proteger completamente las neuronas motoras.
La gravedad de la AME también puede depender de los niveles de otras proteínas que las personas producen de forma natural en su cuerpo. Éstas se denominan «modificadores de la enfermedad». Dos de estas proteínas que se han identificado hasta ahora son la «plastina 3» y la «ZPR1». Los pacientes que producen de forma natural mayores cantidades de estas proteínas tienden a tener síntomas menos graves, pero se necesita más investigación para entenderlo completamente.
Para algunas personas con AME tipo 4 no se encuentran mutaciones en el gen SMN1 y a menudo en estos casos no se puede encontrar la causa genética. El diagnóstico se basa en la historia clínica y la exploración.
¿Cómo se diagnostica la AME tipo 4?
Los adultos con AME tipo 4 suelen ser diagnosticados a los 30 años. Si los síntomas y la exploración física sugieren que una persona podría tener AME, la primera prueba diagnóstica que se realiza es un análisis de sangre que busca la presencia o ausencia del gen SMN1. En aproximadamente el 95% de los pacientes con AME hay una ausencia completa del gen SMN1.
Si la prueba genética muestra que el gen SMN1 está presente, se realiza un examen físico adicional para buscar síntomas indicativos de tipos raros de AME causados por mutaciones en otros genes. También pueden realizarse otras pruebas de laboratorio para descartar otras afecciones neuromusculares, que pueden incluir:
– Electromiografía (EMG) que mide la actividad eléctrica del músculo. Se insertan pequeños electrodos de registro (agujas) en los músculos del paciente, normalmente en los brazos y los muslos, mientras se observa y registra un patrón eléctrico.
– La prueba de velocidad de conducción nerviosa (VCN) se realiza para ayudar a evaluar el funcionamiento de los nervios en respuesta a un estímulo eléctrico. Se administran repetidamente pequeñas descargas para ayudar a evaluar la integridad y la función de los nervios.
– Un análisis de sangre para la enzima muscular «creatina quinasa» – un resultado positivo puede indicar una distrofia muscular.
– Ocasionalmente, los médicos pueden solicitar una biopsia muscular.
Si estas pruebas sugieren una enfermedad de la neurona motora, deben realizarse más pruebas genéticas para detectar mutaciones del SMN. En el dos al cinco por ciento de los pacientes con AME no falta el gen SMN1, sino que parte del código del gen ha cambiado, dejándolo inactivo. Las pruebas para este tipo de mutación son más complicadas, por lo que puede llevar algún tiempo obtener un resultado.
¿Qué podemos esperar para el futuro?
Hay una amplia gama de variabilidad en los síntomas y la gravedad de la AME. Es crucial recordar esto cuando se consideran los diferentes aspectos del cuidado de un individuo. No hay dos personas que sean exactamente iguales y, por lo tanto, el tratamiento y los planes de cuidados para cada familia deben adaptarse para satisfacer sus necesidades individuales.
Como en todas las formas de AME, la debilidad aumenta con el tiempo. Hoy en día, la mayoría de los médicos prefieren no hacer predicciones rígidas sobre la gravedad de la debilidad basándose estrictamente en la edad de inicio porque las líneas entre los diferentes tipos son borrosas. Los estudios han demostrado que la esperanza de vida de las personas con AME tipo 4 no difiere de la de la población general y, por lo general, no llegan a tener una discapacidad grave. Sin embargo, el nivel de discapacidad es muy variable, al igual que el número de problemas médicos a los que pueden enfrentarse los pacientes, pero con una buena atención médica las personas con esta enfermedad pueden anticipar una alta calidad de vida.
¿Qué investigación se está llevando a cabo?
Es un momento emocionante para la investigación de la AME con varios ensayos clínicos en marcha para probar nuevos y prometedores tratamientos potenciales. Aunque los ensayos clínicos no siempre incluyen a personas con AME de tipo 4, se espera que si una terapia demuestra ser eficaz para un tipo también pueda ser aplicable a la AME de tipo 4, suponiendo que el beneficio percibido supere el riesgo de efectos secundarios.
Terapia génica
El objetivo de la terapia génica para la AME es introducir una copia sintética sana del gen SMN1 en las neuronas motoras para que se pueda producir la proteína SMN. La entrega efectiva del gen a las neuronas motoras de difícil acceso se ha considerado un reto casi imposible hasta hace muy poco. Varios grupos de investigación publicaron en 2010 y 2011 los resultados de experimentos que demostraban que un virus llamado «virus adeno-asociado tipo 9» (AAV9) es eficaz para hacer llegar el gen SMN1 a las neuronas motoras de los ratones cuando se inyecta en el torrente sanguíneo. La terapia génica mejoró drásticamente la vida y la función motora de los ratones que padecían AME grave.
En junio de 2014, la empresa estadounidense Avexis Inc. inició un ensayo clínico de fase 1 de este tipo de terapia génica para la AME. En el ensayo participarán unos nueve pacientes de AME tipo 1 menores de nueve meses. Se puede obtener más información sobre el ensayo en el sitio web clinicaltrials.gov.
Utilizando el gen SMN2
Varias estrategias de investigación implican la manipulación de las instrucciones genéticas proporcionadas por el gen SMN2 para que se pueda producir más proteína SMN de longitud completa. Algunos investigadores están descubriendo posibles fármacos en lo que podría considerarse un enfoque de «ensayo y error», probando miles de moléculas para encontrar alguna que aumente la producción de la proteína SMN. Otros están utilizando un enfoque más específico, diseñando fármacos que alteren el funcionamiento del gen SMN2.
Un ejemplo del primer enfoque es un posible fármaco llamado RG 3039. Un cribado de más de 500.000 fármacos potenciales realizado por investigadores de Estados Unidos descubrió un tipo de compuesto capaz de aumentar la producción de la proteína SMN de longitud completa del gen SMN2. La composición de este compuesto se optimizó para producir el fármaco RG3039, que se probó en ratones. Se demostró que mejoraba la duración de la vida y varios síntomas de la enfermedad, incluida la supervivencia de la neurona motora en los ratones. Repligen Corporation está probando ahora el RG3039 en un ensayo clínico de fase 1 en voluntarios sanos para determinar la seguridad y la farmacocinética (véase el glosario más abajo) del fármaco. Se espera que la información obtenida en estos ensayos de fase 1 sirva de ayuda para el futuro diseño de los ensayos clínicos de RG3039 en pacientes con AME. La empresa farmacéutica Pfizer ha comprado la licencia del RG3039 y continuará el desarrollo y las pruebas. El RG3039 también se conoce con los nombres de PF-06687859 y Quinazoline.
Usando un enfoque más específico está Isis Pharmaceuticals, que actualmente está probando un fármaco potencial llamado ISIS-SMNRx en un ensayo clínico. ISIS-SMNRx es un oligonucleótido en antisentido (AON), es decir, pequeñas piezas de material genético que pueden manipular específicamente la forma en que se lee el código genético. El objetivo del uso de AONs para la AME es animar a las células a producir más de la proteína SMN de longitud completa del gen SMN2. La administración de ISIS-SMNRx a ratones con AME ha demostrado previamente que se dirige a muchos de los síntomas neuromusculares, lo que conlleva un gran aumento de la supervivencia.
Isis Pharmaceuticals ha informado de resultados positivos a medio camino de dos ensayos clínicos de ISIS-SMNRx. El primero de los ensayos en curso tiene como objetivo probar dos dosis diferentes de ISIS-SMNRx en niños con AME de tipo 1 y el segundo tiene como objetivo probar cuatro dosis diferentes en niños con los tipos menos graves de AME 2 y 3. En ambos estudios, los resultados son alentadores, ya que los niños presentan una evolución mejor que la típica de la enfermedad. Es importante destacar que ISIS-SMNRx ha sido bien tolerado.
Los ensayos de ISIS-SMNRx incluyen sólo un pequeño número de participantes y las evaluaciones sólo se han realizado durante un corto período de tiempo, por lo que se necesitarán más ensayos clínicos para evaluar con más detalle la seguridad y la eficacia. Sin embargo, los resultados obtenidos hasta el momento son lo suficientemente alentadores como para que ya se esté planeando iniciar estudios de fase 3 más amplios. Más información sobre los ensayos clínicos del ISIS.
Protección de las neuronas motoras
La olesoxima (TRO19622) es un compuesto similar al colesterol que está desarrollando Trophos, una empresa farmacéutica francesa. Se ha demostrado que la oleosxima protege a las células nerviosas del daño y mejora el crecimiento y la función neuronal, efectos que podrían resultar beneficiosos para los pacientes con AME.
Tras un exitoso ensayo de fase 1, Trophos llevó a cabo un ensayo de fase 2 más amplio en el que participaron 165 personas con los tipos 2 y 3 de AME, de entre tres y 25 años de edad. Los resultados se anunciaron en marzo de 2014. El ensayo demostró que la pérdida de la función motora se evitó en los que tomaron olesoxime durante dos años, mientras que los que tomaron el placebo tuvieron la típica pérdida progresiva de la función motora. Los participantes que tomaron olesoxime también tuvieron menos complicaciones médicas que normalmente se asocian a la AME, como las infecciones del tracto respiratorio inferior. También se confirmó la seguridad de la olesoxima y Trophos tiene previsto solicitar la aprobación reglamentaria tanto en Estados Unidos como en Europa lo antes posible. Más información sobre el ensayo de la olesoxima.
Búsqueda de nuevos fármacos
Hay muchos esfuerzos en curso para identificar otros fármacos nuevos para la AME, tanto en instituciones de investigación como en empresas farmacéuticas. Entre las empresas implicadas se encuentran Novartis, Merck, Roche y PTC Therapeutics. En agosto de 2013, PTC Therapeutics anunció que había seleccionado y seguirá desarrollando un fármaco candidato que tiene el potencial de tratar la AME.
Células madre
Otra estrategia de tratamiento que se está investigando activamente en la AME es utilizar células madre para reemplazar las neuronas motoras que han muerto. Los ratones con AME tratados con células madre mostraron una mayor supervivencia y una mejor movilidad, así como un mayor número de neuronas motoras. Se está investigando cuál es el mejor tipo de célula madre que se puede utilizar, cómo producir estas células en grandes cantidades y cómo controlar su desarrollo en neuronas motoras. California Stem Cell Inc. es especialmente activa en este campo.
Desafíos de la investigación
Uno de los grandes retos del desarrollo de una terapia para la AME es demostrar que ésta funciona. La gravedad de los síntomas de un paciente a otro es muy variable, lo que hace difícil medir si un nuevo fármaco funciona. Además, los pacientes con AME de tipo 2 y 3 suelen tener una fuerza muscular estable durante meses y años, lo que dificulta la detección de cambios significativos, mientras que los niños con AME de tipo 1 suelen estar demasiado enfermos para participar en las pruebas de fuerza muscular.
La investigación preclínica ha demostrado que el momento del tratamiento también puede ser crítico: es probable que el tratamiento temprano, antes de que se pierdan demasiadas neuronas motoras, tenga más éxito. No se conoce la ventana de oportunidad para el tratamiento de las personas con AME, lo que dificulta la planificación de ensayos clínicos que den resultados positivos. Si se encuentra un tratamiento exitoso, puede ser beneficioso que se introduzca un programa de cribado de recién nacidos para la AME, de modo que el tratamiento pueda iniciarse antes de que aparezcan los síntomas y se pierdan las neuronas motoras.
NOTA: La investigación avanza a gran velocidad, por lo que este resumen de investigación puede no estar actualizado en el momento de la lectura.
Soy portador del gen de la AME – ¿qué puedo hacer?
Si descubre que es portador del gen de la AME, se recomienda que busque el consejo de un asesor genético. El asesor genético puede ayudarle a comprender mejor los riesgos y las posibilidades de tener un hijo con AME. Si ya tiene un hijo con AME, el asesor puede hablar con usted sobre las opciones que puede considerar para futuros embarazos.
El diagnóstico genético preimplantacional (DGP) es una opción que pueden considerar algunas parejas portadoras de AME. Consiste en utilizar la FIV para fecundar óvulos fuera del cuerpo y luego analizar los embriones resultantes para detectar la mutación genética. A continuación se eligen los embriones no afectados para colocarlos de nuevo en el útero de la mujer. Otra opción es el diagnóstico prenatal, que consiste en analizar el feto una vez que la mujer está embarazada. La pareja tiene entonces la opción de continuar o no el embarazo si el feto está afectado. Otras parejas pueden optar por recurrir a donantes de óvulos o esperma, o adoptar un niño.
Más información
– Ensayos clínicos – sus preguntas contestadas
– Una guía familiar sobre las normas de atención para la Atrofia Muscular Espinal está disponible en dos formatos diferentes y 16 idiomas distintos
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