En pleno invierno, las temperaturas del agua en el Océano Ártico, cubierto de hielo, pueden descender por debajo de cero. Esto es lo suficientemente frío como para congelar a muchos peces, pero estas condiciones no afectan al bacalao. Una proteína presente en su sangre y sus tejidos se adhiere a diminutos cristales de hielo e impide que crezcan.

De dónde sacó el bacalao este talento era un enigma que la bióloga evolutiva Helle Tessand Baalsrud quería resolver. Ella y su equipo de la Universidad de Oslo buscaron en los genomas del bacalao del Atlántico (Gadus morhua) y de varios de sus parientes más cercanos, pensando que podrían localizar a los primos del gen anticongelante. No apareció ninguno. A Baalsrud, que por entonces era madre primeriza, le preocupaba que su falta de sueño le hiciera pasar por alto algo evidente.

Pero entonces se topó con estudios que sugieren que los genes no siempre evolucionan a partir de otros ya existentes, como los biólogos supusieron durante mucho tiempo. En cambio, algunos se forman a partir de tramos desolados del genoma que no codifican ninguna molécula funcional. Cuando examinó los genomas de los peces, vio indicios de que éste podía ser el caso: la proteína anticongelante -esencial para la supervivencia del bacalao- se había construido aparentemente desde cero1. Para entonces, otro investigador había llegado a una conclusión similar.2

El bacalao está en buena compañía. En los últimos cinco años, los investigadores han encontrado numerosos indicios de estos genes «de novo» recién acuñados en todos los linajes que han estudiado. Entre ellos se encuentran organismos modelo como la mosca de la fruta y el ratón, importantes plantas de cultivo y seres humanos; algunos de los genes se expresan en el cerebro y el tejido testicular, y otros en varios tipos de cáncer.

Los genes de novo están incluso provocando un replanteamiento de algunas partes de la teoría evolutiva. La sabiduría convencional era que los nuevos genes tendían a surgir cuando los existentes se duplicaban accidentalmente, se mezclaban con otros o se rompían, pero algunos investigadores piensan ahora que los genes de novo podrían ser bastante comunes: algunos estudios sugieren que al menos una décima parte de los genes podrían crearse de esta manera; otros estiman que podrían surgir más genes de novo que de la duplicación de genes. Su existencia desdibuja los límites de lo que constituye un gen, revelando que el material de partida de algunos genes nuevos es el ADN no codificante (véase «El nacimiento de un gen»).

La capacidad de los organismos para adquirir nuevos genes de esta manera es un testimonio de la «plasticidad de la evolución para hacer posible algo aparentemente imposible», afirma Yong Zhang, genetista del Instituto de Zoología de la Academia China de Ciencias en Pekín, que ha estudiado el papel de los genes de novo en el cerebro humano.

Pero los investigadores aún no han averiguado cómo identificar definitivamente un gen como de novo, y todavía quedan dudas sobre cómo -y con qué frecuencia- nacen exactamente. Los científicos también se preguntan por qué la evolución se molestaría en crear genes desde cero cuando ya existe tanto material listo para ello. Estas cuestiones básicas son un signo de lo joven que es este campo. «No hay que remontarse muchos años atrás para descartar la evolución génica de novo», afirma Baalsrud.

Recién llegados

En la década de 1970, los genetistas veían la evolución como un proceso bastante conservador. Cuando Susumu Ohno expuso la hipótesis de que la mayoría de los genes evolucionaban a través de la duplicación3, escribió que «en sentido estricto, nada en la evolución se crea de novo. Cada nuevo gen debe haber surgido de un gen ya existente»

La duplicación de genes se produce cuando los errores en el proceso de replicación del ADN producen múltiples instancias de un gen. A lo largo de las generaciones, las versiones acumulan mutaciones y divergen, de modo que acaban codificando moléculas diferentes, cada una con su propia función. Desde la década de 1970, los investigadores han encontrado otros ejemplos de cómo la evolución juega con los genes: los genes existentes pueden romperse o «transferirse lateralmente» entre especies. Todos estos procesos tienen algo en común: su principal ingrediente es el código existente de una máquina molecular bien engrasada.

Pero los genomas contienen mucho más que genes: de hecho, sólo un pequeño porcentaje del genoma humano, por ejemplo, codifica realmente genes. Junto a ellos hay importantes tramos de ADN -a menudo etiquetados como «ADN basura»- que parecen carecer de toda función. Algunos de estos tramos comparten características con los genes que codifican proteínas sin ser realmente genes: por ejemplo, están repletos de codones de tres letras que podrían, en teoría, indicar a la célula que traduzca el código en una proteína.

No fue hasta el siglo XXI cuando los científicos empezaron a ver indicios de que las secciones no codificantes del ADN podrían dar lugar a nuevos códigos funcionales para las proteínas. A medida que la secuenciación genética avanzaba hasta el punto de que los investigadores podían comparar genomas enteros de parientes cercanos, empezaron a encontrar pruebas de que los genes podían desaparecer con bastante rapidez durante la evolución. En 2006 y 2007, el genetista evolutivo David Begun, de la Universidad de California, en Davis, publicó lo que muchos consideran los primeros artículos en los que se defiende que determinados genes surgen de novo en las moscas de la fruta4,5. Los estudios relacionaban estos genes con la reproducción masculina: Begun descubrió que se expresaban en los testículos y en la glándula del líquido seminal, donde parecía que la poderosa fuerza evolutiva de la selección sexual impulsaba el nacimiento de los genes.

Poco antes, la genómica evolutiva Mar Albà, del Instituto de Investigación Médica del Hospital del Mar de Barcelona (España), había demostrado que cuanto más joven es un gen, evolutivamente hablando, más rápido tiende a evolucionar6. Especuló que esto podría deberse a que las moléculas codificadas por los genes más jóvenes están menos pulidas y necesitan un mayor ajuste, y que esto podría ser una consecuencia de que los genes hayan surgido de novo: no estaban ligados a una función anterior con tanta fuerza como los que habían evolucionado a partir de genes más antiguos. Tanto Albà como Begun recuerdan que fue un reto publicar sus primeros trabajos sobre el tema. «Había mucho escepticismo», dice Albà. «Es sorprendente cómo han cambiado las cosas».

Los estudios también han empezado a desentrañar qué hacen los genes de novo. Un gen permite a la planta de berro (Arabidopsis thaliana) producir almidón, por ejemplo, y otro ayuda a las células de levadura a crecer. Entender lo que hacen por sus huéspedes debería ayudar a explicar por qué existen, por qué es ventajoso crear desde cero en lugar de evolucionar a partir de material existente. «No vamos a entender por qué evolucionan estos genes si no entendemos lo que hacen», dice Begun.

Genes en espera

Estudiar los genes de novo resulta ser parte genética, parte experimento de pensamiento. «¿Por qué nuestro campo es tan difícil?», se pregunta Anne-Ruxandra Carvunis, de la Universidad de Pittsburgh, en Pensilvania. «Se debe a cuestiones filosóficas». En el fondo, hay una pregunta que Carvunis lleva planteando desde hace una década: ¿qué es un gen?

Un gen se define comúnmente como una secuencia de ADN o ARN que codifica una molécula funcional. El genoma de la levadura, sin embargo, tiene cientos de miles de secuencias, conocidas como marcos de lectura abiertos (ORF), que teóricamente podrían traducirse en proteínas, pero que los genetistas suponían que eran demasiado cortas o tenían un aspecto demasiado diferente de las de organismos estrechamente relacionados para tener una función probable.

Cuando Carvunis estudió los ORF de la levadura para su doctorado, empezó a sospechar que no todas estas secciones estaban inactivas. En un estudio7 publicado en 2012, observó si estos ORF se transcribían en ARN y se traducían en proteínas -y, al igual que los genes, muchos de ellos lo hacían-, aunque no estaba claro si las proteínas eran útiles para la levadura, o si se traducían a niveles lo suficientemente altos como para cumplir una función. «¿Qué es un gen? No lo sé», dice Carvunis. Sin embargo, cree que ha encontrado «materia prima -una reserva- para la evolución».

Algunos de estos genes en espera, o lo que Carvunis y sus colegas llamaron protogenes, eran más parecidos a los genes que otros, con secuencias más largas y más instrucciones necesarias para convertir el ADN en proteínas. Los protogenes podrían constituir un fértil campo de pruebas para que la evolución convierta el material no codificante en verdaderos genes. «Es como un lanzamiento beta», sugiere Aoife McLysaght, que trabaja en evolución molecular en el Trinity College de Dublín.

Algunos investigadores han ido más allá de la observación para manipular a los organismos para que expresen material no codificante. Michael Knopp y sus colegas de la Universidad de Uppsala (Suecia) demostraron que la inserción y expresión de ORFs generados al azar en Escherichia coli podía aumentar la resistencia de la bacteria a los antibióticos, con una secuencia que producía un péptido que aumentaba la resistencia 48 veces8. Con un método similar, Diethard Tautz y su equipo del Instituto Max Planck de Biología Evolutiva de Plön (Alemania) demostraron que la mitad de las secuencias ralentizaban el crecimiento de la bacteria y una cuarta parte parecía acelerarlo9 , aunque este resultado es discutido. Estos estudios sugieren que los péptidos procedentes de secuencias aleatorias pueden ser sorprendentemente funcionales.

Pero las secuencias aleatorias de ADN también podrían codificar péptidos que son «reactivos y desagradables y tienen tendencia a agregarse y hacer cosas malas», dice la bióloga evolutiva Joanna Masel, de la Universidad de Arizona en Tucson. Expresar estas secuencias en niveles bajos podría ayudar a la selección natural a eliminar las partes potencialmente peligrosas -las que crean proteínas desordenadas o mal plegadas- para que lo que quede en una especie sea relativamente benigno.

Crear genes a partir de regiones no codificantes podría tener algunas ventajas sobre otros métodos de creación de genes, dice Albà. La duplicación de genes es un «mecanismo muy conservador», dice, que produce proteínas bien adaptadas y cortadas por el mismo patrón que sus ancestros; en cambio, los genes de novo pueden producir moléculas muy diferentes. Esto podría dificultar su integración en redes de genes y proteínas bien establecidas, pero también podrían ser más adecuados para ciertas tareas nuevas.

Un gen recién acuñado podría ayudar a un organismo a responder a un cambio en su entorno, por ejemplo. Este parece haber sido el caso del bacalao, que adquirió su proteína anticongelante cuando el hemisferio norte se enfrió hace unos 15 millones de años.

Tasa de natalidad

Para rastrear qué genes de un organismo se crearon de novo, los investigadores necesitan secuencias completas del organismo y de sus parientes cercanos. Una planta de cultivo que encaja en este caso es el arroz. El calor sofocante de Hainan, una isla tropical del sur de China, es el entorno perfecto para su cultivo, aunque las condiciones de trabajo pueden ser difíciles. Es horrible», dice el genetista evolutivo Manyuan Long, de la Universidad de Chicago (Illinois). Hace tanto calor que «puedes cocinar tu huevo en la arena».

El equipo de Long quería saber cuántos genes habían surgido de novo en la cepa Oryza sativa japonica, y qué proteínas podrían estar haciendo esos genes. Así que el equipo comparó su genoma con el de sus parientes cercanos y utilizó un algoritmo para seleccionar las regiones que contenían un gen en algunas especies pero que carecían de él en otras. Esto permitió a los investigadores identificar el ADN no codificante que conducía al gen en cuestión y seguir su camino hasta convertirse en un gen. También pudieron sumar el número de genes de novo que aparecieron en la cepa: 175 genes a lo largo de 3,4 millones de años de evolución10 (en el mismo periodo, la cepa ganó 8 veces más genes por duplicación).

El estudio aborda una de las mayores preocupaciones del campo: cómo saber si un gen es realmente de novo. Las respuestas varían enormemente y los enfoques siguen evolucionando. Por ejemplo, un primer estudio encontró 15 genes de novo en todo el orden de los primates11; un intento posterior encontró 60 sólo en los humanos12. Una opción para encontrar genes de novo candidatos es utilizar un algoritmo para buscar genes similares en especies relacionadas. Si no aparece nada, es posible que el gen haya surgido de novo. Pero no encontrar un pariente no significa que no haya ningún pariente: el gen podría haberse perdido por el camino, o podría haber cambiado de forma lejos de sus parientes. El estudio sobre el arroz ha evitado esto identificando explícitamente los trozos de ADN no codificante que se convirtieron en genes de novo.

En escalas de tiempo evolutivas largas -mucho más largas que los pocos millones de años de evolución del arroz- es difícil distinguir entre un gen de novo y uno que simplemente ha divergido demasiado de sus ancestros como para ser reconocible, por lo que determinar el número absoluto de genes que han surgido de novo en lugar de por duplicación «es una pregunta casi sin respuesta», dice Tautz.

Para demostrar lo variados que pueden ser los resultados de los distintos métodos, el genetista evolutivo Claudio Casola, de la Universidad A&M de Texas, en College Station, utilizó enfoques alternativos para volver a analizar los resultados de estudios anteriores, y no pudo verificar el 40% de los genes de novo que habían propuesto13. Para Casola, esto apunta a la necesidad de estandarizar las pruebas. Actualmente, dice, «parece ser muy inconsistente».

El recuento de genes de novo en el genoma humano viene con el mismo rastro de advertencias. Pero en los casos en que se han identificado genes de novo, los investigadores están empezando a explorar sus funciones en la salud y la enfermedad. Zhang y sus colegas han descubierto que un gen exclusivo de los seres humanos se expresa en mayor medida en los cerebros de las personas que padecen la enfermedad de Alzheimer14, y trabajos anteriores15 habían relacionado ciertas variantes del gen con la dependencia de la nicotina. Para Zhang, las investigaciones que relacionan los genes de novo con el cerebro humano son tentadoras. «Sabemos que lo que nos hace humanos es nuestro cerebro», dice, «así que debe haber algún kit genético que impulse la evolución de nuestro cerebro». Esto sugiere una vía para futuros estudios. Zhang sugiere que los investigadores podrían investigar el kit genético a través de experimentos con organoides humanos -células cultivadas que sirven como órgano modelo.

Los genes de novo podrían tener implicaciones para entender el cáncer, también. Uno de estos genes, único en humanos y chimpancés, se ha relacionado con la progresión del cáncer en modelos de ratón de neuroblastoma16. Y las versiones del virus del papiloma humano que causan cáncer incluyen un gen que no está presente en las formas que no lo causan17.

Muchos genes de novo siguen sin caracterizarse, por lo que no está clara la importancia potencial del proceso para la salud y la enfermedad. «Pasará algún tiempo antes de que comprendamos plenamente hasta qué punto contribuye a la salud humana y hasta qué punto contribuye al origen de la especie humana», dice Carvunis.

Aunque los genes de novo siguen siendo enigmáticos, su existencia deja una cosa clara: la evolución puede hacer fácilmente algo de la nada. «Una de las bellezas de trabajar con genes de novo», dice Casola, «es que muestra lo dinámicos que son los genomas».