Úvod

Karcinom jícnu je nejčastěji diagnostikován u osob ve věku 64-74 let, přičemž medián věku v době diagnózy je 67 let. Pacienti mladší 45 let představují pouze 3,2 % všech pacientů s karcinomem jícnu (1). Rizikové faktory a mechanismus vzniku onemocnění u mladých lidí jsou stále předmětem zkoumání. Nezodpovězenou otázkou zůstává, zda je biologie karcinomu jícnu agresivnější, je-li diagnostikován v mladším věku? Současné literární údaje o přežití a charakteristikách karcinomu jícnu srovnávající mladé a staré lidi zůstávají kontroverzní. Některé zprávy naznačují, že u mladších pacientů se vyskytují pozdější stadia karcinomu jícnu, a proto mají horší výsledky (2,3). Jiné uvádějí lepší výsledky u mladších pacientů díky menšímu počtu komorbidit a jejich schopnosti tolerovat agresivnější léčbu (4,5). Obecný konsenzus většiny publikací je, že výsledky jsou podobné bez ohledu na věk (6-9). Cílem této studie je charakterizovat přežití karcinomu jícnu u pacientů, kteří byli diagnostikováni v mladém věku (<45 let), při srovnání se staršími pacienty, kteří mají podobné stadium, neoadjuvantní léčbu, patologii, pohlaví a rok diagnózy. Naší hypotézou bylo, že mladší pacienti s karcinomem jícnu mají agresivnější biologii a mohou mít horší přežití.

Metody

Sběr dat

Tuto studii schválila Institutional Review Board Mayo Clinic. Byl proveden retrospektivní přehled všech pacientů, kteří podstoupili chirurgickou resekci pro karcinom jícnu na Mayo Clinic v Rochesteru v Minnesotě v letech 1985-2014. Z přibližně 3 600 provedených ezofagektomií byli do studie zahrnuti pouze pacienti mladší 45 let v době operace. V tomto časovém období byli podobně jako v jiných publikacích, které se zabývaly úlohou věku ve výsledcích přežití u nádorových onemocnění, pacienti definováni jako mladí, pokud se v době diagnózy nacházeli 2 směrodatné odchylky pod průměrným věkem. Proto byl jako mezní hodnota pro definici mladých pacientů použit věk 45 let (10,11). Byly shromážděny demografické údaje pacientů, klinické a patologické stadium, neoadjuvantní a adjuvantní terapie, komorbidity, pohlaví, anamnéza kouření nebo užívání alkoholu a datum úmrtí. Pro staging bylo použito sedmé vydání AJCC.

Statistika

Pro posouzení vlivu věku na výsledky léčby karcinomu jícnu byla pomocí frekvenčního porovnávání vytvořena starší kontrolní skupina. Tito kontrolní pacienti byli vybráni z naší prospektivně vedené databáze karcinomu jícnu. Pacienti byli rozděleni do kategorií podle pohlaví (muži a ženy), histologického podtypu (adenokarcinom a spinocelulární karcinom), věku (<45 a >45 let), klinického stadia před léčbou a neoadjuvantní terapie. Rok léčby byl rovněž porovnáván v rámci 5 let, s výjimkou 3 případů, kde bylo porovnávání prodlouženo na 10 let. Potenciální kontroly (starší než 45 let) byly seřazeny v náhodném pořadí a přezkoumávány postupně, dokud se neshodovaly s mladším (méně než 45letým pacientem) v poměru 1:1 podle pohlaví, neoadjuvantní léčby, patologie, klinického stadia a roku operace (12). Rozdíly v pohlaví u karcinomu jícnu byly nedávno publikovány naší skupinou jako významná proměnná ve výsledcích přežití karcinomu jícnu (12). Neoadjuvantní léčba byla zvolena jako srovnávací kritérium, protože již dříve bylo prokázáno, že předléčba významně ovlivňuje výsledky přežití karcinomu jícnu (13). A konečně chirurgická éra byla zvolena jako srovnávací kritérium vzhledem k našim vlastním změnám v chirurgickém přístupu ke karcinomu jícnu (1990-2005) především ručně šitá anastomóza vs. staplovaná anastomóza (2006 až do současnosti).

Kategoriální proměnné byly popsány jako četnosti (procenta) a porovnány pomocí Fisherova přesného testu. Spojité proměnné byly shrnuty pomocí mediánu (rozmezí) a porovnány pomocí Mannova-Whitneyho testu. Celková doba přežití a doba přežití bez onemocnění byly počítány od data operace. Odhady přežití byly vypočteny pomocí Kaplanovy-Meierovy metody a modely byly vytvořeny pomocí Coxovy regrese proporcionálních rizik. Datum ezofagektomie bylo použito jako výchozí bod odhadu přežití a datum úmrtí nebo posledního sledování bylo koncovým bodem. Všechny analýzy byly provedeny pomocí systému SAS, verze 9.4.

Výsledky

Charakteristika pacientů

Bylo identifikováno 82 pacientů, kterým bylo v době operace méně než 45 let. Jednalo se o 69 mužů (84,1 %) a 13 žen (15,9 %). Medián věku byl 41,0 let (rozmezí 22,0-44,0 let). Medián věku odpovídajících starších pacientů byl 66,0 (rozmezí 51,0-81,0) let. Ve skupině mladších než 45 let se komorbidity nevyskytovaly, ale podle očekávání byly významně častější ve skupině starších 45 let. Diabetes byl přítomen u 3 pacientů v naší skupině mladších než 45 let (3,7 %), zatímco ve starší odpovídající kohortě mělo diabetes 11 pacientů (13,6 %). Ischemická choroba srdeční (ICHS) byla přítomna u 23,2 % odpovídajících starších pacientů (n=19). Kouření a užívání alkoholu bylo známo u 161 pacientů a neznámé u 3 pacientů (1,8 %). Padesát procent mladých pacientů (n=40) bylo kuřáky, zatímco 69,1 % (n=56) odpovídajících starších pacientů bylo kuřáky (P=0,0162). Užívání alkoholu nebylo mezi oběma skupinami statisticky významné (P=0,4261) (tabulka 1).

Tabulka 1 Charakteristiky pacientů
Úplná tabulka

V kohortě mladých pacientů bylo 22 osob.0 % pacientů mělo kompletní patologickou odpověď (n=18), 6,1 % mělo stadium 1 (n=5), 28,0 % stadium II (n=23), 42,7 % stadium III (n=35) a pouze 1 pacient (1,2 %) měl stadium IV. Rozhodli jsme se porovnávat pacienty na základě patologického stadia, takže starší porovnávaní pacienti měli stejné rozložení stadií karcinomu jícnu (tabulka 1).

Chirurgický přístup nebyl proměnnou, pro kterou by se obě kohorty shodovaly, proto existuje určitá variabilita mezi mladou a starší skupinou. V obou skupinách byla nejčastějším chirurgickým přístupem Ivor Lewisova ezofagektomie (n=118, 72,0 %), následovaná transhiatální ezofagektomií (n=26, 15,9 %) (tab. 1).

Celková délka pobytu v nemocnici nebyla mezi oběma skupinami statisticky významná, medián 9 dní v obou skupinách (P=0,5294). Mladší pacienti neměli žádnou perioperační mortalitu, ale ve srovnatelné starší skupině došlo ke 2 úmrtím do 30 dnů od operace (2,4 %). V prvním případě došlo u pacienta k zástavě srdce bez pulzové elektrické aktivity (PEA) 11. pooperační den (POD) a rodina odstoupila od péče. U druhého pacienta se objevila náhlá bolest hlavy a nereagoval na ni na POD 4. U tohoto pacienta následně také došlo k zástavě PEA a rodina ukončila péči.

Výsledky přežití

Celkové přežití, včetně všech stadií, se mezi skupinami <45 a odpovídající >45 statisticky nelišilo. Ve skupině <45 bylo 1, 3 a 5leté přežití 89,9 %, 53,7 % a 44,5 %, zatímco ve starší shodné kohortě bylo 1, 3 a 5leté přežití 79,2 %, 50,2 % a 39,1 % (obrázek 1). Bylo rovněž zkoumáno celkové přežití podle stadia. Je zajímavé, že nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v celkovém přežití u pacientů ve věku >45 let ve srovnání s <45 let, a to ani u stadia I, ani u stadia II (obr. 2,3). U stadia III/IV však byl zjištěn statisticky významný rozdíl, kdy celkové přežití mladších pacientů bylo lepší než u odpovídající starší kohorty (obrázek 4). Ve skupině <45 let bylo 1, 3 a 5leté přežití 88,6 %, 31,8 % a 24,2 %, zatímco ve shodné starší kohortě bylo 1, 3 a 5leté přežití 58,3 %, 20,6 % a 8,8 % .

Obrázek 1 Celkové přežití pacientů <45 let a >45 let. HR, poměr rizik; CI, interval spolehlivosti.

Obrázek 2 Celkové přežití karcinomu jícnu ve stadiu I v závislosti na věku. HR, poměr rizik; CI, interval spolehlivosti.

Obrázek 3 Celkové přežití karcinomu jícnu ve stadiu II v závislosti na věku. HR, poměr rizik; CI, interval spolehlivosti.

Obrázek 4 Celkové přežití karcinomu jícnu ve stadiu III/IV v závislosti na věku. HR, poměr rizik; CI, interval spolehlivosti.

Při zkoumání populace pacientů ve stadiu III/IV bylo zjištěno, že mladší pacienti častěji podstupovali adjuvantní chemoterapii a radioterapii. Šedesát procent mladších pacientů ve stadiu III (n=21/35) dostalo adjuvantní léčbu, zatímco pouze 8,6 % starších odpovídajících pacientů dostalo adjuvantní léčbu (n=3/35) (P<0,0001, tabulka 2). Přežití bez onemocnění se mezi oběma věkovými skupinami bez ohledu na stadium statisticky významně nelišilo.

Tabulka 2 Trendy v léčbě
Úplná tabulka

Závěry

Vliv mladého věku na přežití, diagnostiku a léčbu karcinomu jícnu zůstává nezodpovězenou otázkou. Celkové procento pacientů s diagnostikovaným karcinomem jícnu mladších 45 let bylo publikováno mezi 3-10 % (14). První zprávy naznačují, že ačkoli mladší pacienti mají při vzniku onemocnění podobné příznaky (dysfagie), méně často vyhledávají lékařskou pomoc, a proto se u nich často vyskytují pozdější stadia karcinomu jícnu (3). Nedávná publikace využila údaje z databáze Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) ke studiu změn v přežití, stadiu a věku u karcinomu jícnu za poslední tři desetiletí (4). Došli k závěru, že ačkoli mladší pacienti vykazovali pokročilejší onemocnění, měli lepší celkové přežití. Podobně Vallbohmer a kol. zjistili, že mladší pacienti (<50 let) měli lepší pětileté přežití a dostávali více neoadjuvantní léčby (5). Jiné publikace, například Oezcelik et al. zjistili, že mladší pacienti přicházejí v pozdějších stadiích a mají horší přežití (3). V literatuře tedy neexistuje jednoznačný závěr týkající se věku diagnózy a karcinomu jícnu. Důležité je, že většina publikací na toto téma vyvozuje závěry na základě srovnání starší vs. mladší skupiny pacientů. Dosud žádná publikace se nezabývala úlohou věku na celkové přežití po porovnání pacientů s těmito významnými předoperačními faktory. Na základě toho jsme se rozhodli porovnat pacienty ve věku <45 vs. >45 let se zachováním konstant ohledně stadia, neoadjuvantní léčby, roku operace (do 5 let), patologie a pohlaví.

Naším retrospektivním přehledem jsme identifikovali 82 pacientů z let 1985-2014, u kterých byl diagnostikován karcinom jícnu a kteří podstoupili ezofagektomii před dosažením věku 45 let. Z těchto 82 pacientů bylo pouze 9 (11,0 %) diagnostikováno před rokem 2000. Těchto 82 pacientů jsme přiřadili ke starší skupině pacientů, kteří měli stejné stadium, pohlaví, podobnou neoadjuvantní léčbu, rok operace (do 5 let) a patologii s primárním výsledkem celkového přežití. Naše údaje ukazují, že pacienti s karcinomem jícnu ve stadiu I a II mají podobné celkové přežití bez ohledu na věk pacienta. Naproti tomu jsme pozorovali, že mladší pacienti mají významně lepší celkové přežití u patologického stadia III/IV karcinomu jícnu. V jednom roce bylo celkové přežití 88,6 % u mladší skupiny ve srovnání s 58,3 % u starších pacientů ve stadiu III/IV. Pětileté přežití bylo 24,2 % ve skupině <45, zatímco ve shodné skupině bylo 8,8 % (P=0,04, HR 1,72). Přirozeným zkreslením u starší populace je vyšší výskyt komorbidit včetně CAD a diabetu, které budou mít významný vliv na celkové přežití.

Nejpravděpodobnějším vysvětlením našeho zjištění lepšího celkového přežití u mladší skupiny s onemocněním ve stadiu III/IV ve srovnání se starší skupinou je, že mladší pacienti častěji dostávali adjuvantní léčbu. Z 35 pacientů s onemocněním ve stadiu III dostalo adjuvantní léčbu 21 pacientů (60,0 %) mladších pacientů ve stadiu III ve srovnání s pouze 8,6 % (3/35) starších odpovídajících pacientů (P<0,0001). Toto zjištění se zdá být v souladu s jinými publikacemi, které naznačují, že mladší pacienti dostávají více léčby (chirurgické, chemoterapie a ozařování) ve srovnání se staršími pacienty stejného stadia (5,9,10). Při prohlídce našich karet jsme zjistili, že lékařský onkolog a radiační onkolog častěji navrhovali adjuvantní léčbu vzhledem k mladému věku pacienta. Kromě toho jsme také zjistili, že starší pacienti méně často chtěli další léčbu, i když jim byla doporučena.

V této analýze jsme se snažili odpovědět na dvě otázky: (I) vykazují pacienti, u nichž se karcinom jícnu objeví v mnohem mladším věku, než se očekává, biologicky agresivnější fenotyp onemocnění ve srovnání se staršími pacienty? (II) Mladí pacienti s diagnostikovaným karcinomem jsou často léčeni mnohem agresivnějšími léčebnými protokoly především na základě jejich nízkého věku. Je taková praxe odůvodněná výsledky, nebo se jedná o formu obráceného ageismu? Naše zjištění, že přežití bez nemoci není mezi oběma věkovými skupinami statisticky významné, naznačuje, že biologie nádorového onemocnění je pravděpodobně podobná bez ohledu na věk diagnózy a že u pacientů, u nichž se onemocnění objeví a nečekaně mladém věku, se zřejmě neprojevuje agresivnější fenotyp onemocnění. Navíc se zdá, že agresivnější strategie léčby, která se často používá u mladší skupiny pacientů, je oprávněná na základě pozorovaných lepších výsledků přežití, zejména u pacientů s pokročilejšími stadii onemocnění.

Otázka mladého věku jako prognostického faktoru byla zkoumána u různých typů nádorových onemocnění. U karcinomu prsu Xiong et al. zjistili, že horší prognózu mají pacienti, kterým je 30 let nebo méně (15). Důležité je, že zjistili, že mladší pacientky měly častěji karcinom prsu s negativním estrogenovým/progesteronovým receptorem (ER/PR) a expresí p53, což svědčí o agresivnější biologii (15). Nedávná publikace Arnolda a kol. využila Národní onkologickou databázi ke zkoumání přežití a způsobu léčby u mladých pacientů s karcinomem plic. Zjistili, že mladší pacienti mají lepší celkové přežití, zejména v časných stadiích (10). Kromě toho mladší pacienti dostávali více léčby bez ohledu na stadium.

Podle našich znalostí se jedná o jedinou studii, která prokazuje význam věku u karcinomu jícnu po přiřazení pacientů na základě významných předoperačních faktorů. Uznáváme několik omezení této publikace. Jedná se o retrospektivní studii omezenou na jednu instituci. Kromě toho uznáváme, že párování zcela nevylučuje matoucí faktory na přežití. Například jsme nebyli schopni porovnat typ operace (Ivor Lewisova ezofagektomie vs. transhiatální ezofagektomie) a byly zde zřejmé rozdíly u komorbidit se zvýšenou prevalencí u starší populace.

Závěrem naše data zdůrazňují, že naši mladší pacienti mají lepší pětileté přežití v pozdějších stadiích karcinomu jícnu ve srovnání se staršími pacienty. Kromě toho tato publikace zdůrazňuje, že jako lékaři a chirurgové máme tendenci být v léčbě mladších pacientů s karcinomem agresivnější. Celkově jsou tyto údaje o přežití povzbudivé zejména proto, že počet mladých pacientů, u nichž je diagnostikován karcinom jícnu, zřejmě narůstá.

Poděkování

Nic.

Poznámka pod čarou

Konflikt zájmů: Autoři nemají žádné střety zájmů, které by museli deklarovat.

Etické prohlášení: Autoři odpovídají za všechny aspekty práce při zajištění toho, aby otázky týkající se přesnosti nebo integrity jakékoli části práce byly náležitě prošetřeny a vyřešeny. Institucionální revizní komise Mayo Clinic schválila tuto studii (č. 14-008435).

1. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2016 (Čísla o rakovině). Atlanta, GA: American Cancer Society, 2016.
2. Boys JA, Oh DS, Lewis JS, et al. Esophageal Adenocarcinoma in Patients Younger than 40 Years: A Two-Decade Experience at a Public and Private Hospital (Dvě desetiletí zkušeností ve státní a soukromé nemocnici). Am Surg 2015;81:974-8.
3. Oezcelik A, Ayazi S, DeMeester SR, et al. Adenokarcinom jícnu u mladých lidí. J Gastrointest Surg 2013;17:1032-5.
4. Cen P, Banki F, Cheng L, et al. Changes in age, stage distribution, and survival of patients with esophageal adenocarcinoma over three decades in the United States. Ann Surg Oncol 2012;19:1685-91.
5. Vallböhmer D, Hölscher AH, Brabender J, et al. Clinicopathologic and prognostic factors of young and elderly patients with esophageal adenocarcinoma: is there really a difference? Dis Esophagus 2008;21:596-600.
6. Chen H, Yang Z, Li Y. Karcinomy jícnu a kardie u mladých pacientů. J Thorac Cardiovasc Surg 1994;108:512-6.
7. Hamouda A, Forshaw M, Rohatgi A, et al. Prezentace a přežití operabilního karcinomu jícnu u pacientů ve věku 55 let a méně. World J Surg 2010;34:744-9.
8. van Nistelrooij AM, Andrinopoulou ER, van Lanschot JJ, et al. Influence of young age on outcome after esophagectomy for cancer. World J Surg 2012;36:2612-21.
9. van Nistelrooij AM, van Steenbergen LN, Spaander MC, et al. Treatment and outcome of young patients with esophageal cancer in the Netherlands. J Surg Oncol 2014;109:561-6.
10. Arnold BN, Thomas DC, Rosen JE, et al. Lung Cancer in the Very Young: Treatment and Survival in the National Cancer Data Base. J Thorac Oncol 2016;11:1121-31.
11. Bryant AS, Cerfolio RJ. Rozdíly ve výsledcích mezi mladšími a staršími pacienty s nemalobuněčným karcinomem plic. Ann Thorac Surg 2008;85:1735-9; diskuse 1739.
12. Rowse PG, Jaroszewski DE, Thomas M, et al. Sex Disparities After Induction Chemoradiotherapy and Esophagogastrectomy for Esophageal Cancer. Ann Thorac Surg 2017;104:1147-52.
13. Donahue JM, Nichols FC, Li Z, et al. Complete pathologic response after neoadjuvant chemoradiotherapy for esophageal cancer is associated with enhanced survival. Ann Thorac Surg 2009;87:392-8; diskuse 398-9.
14. Donohoe CL, MacGillycuddy E, Reynolds JV. The impact of young age on outcomes in esophageal and junctional cancer [Vliv mladého věku na výsledky u karcinomu jícnu a junkce]. Dis Esophagus 2011;24:560-8.
15. Xiong Q, Valero V, Kau V, et al. Pacientky s karcinomem prsu ve věku 30 let a mladší mají špatnou prognózu: zkušenosti M.D. Anderson Cancer Center. Cancer 2001;92:2523-8.