Introduktion

Visuel information formidlet via den primære visuelle cortex (V1) er nødvendig for bevidst syn (1, 2). Når V1 er beskadiget, er de synsfelt, der ligger over for den beskadigede V1, nedsat, en tilstand, der er kendt som kortikal blindhed (3-5). Patienter med kortikal blindhed har imidlertid ubevidste visuelle funktioner kaldet blindsight (6, 7), muligvis via visuel information, der opnås fra den overlegne colliculus (SC), som igen projicerer til amygdala (8-10) og den højere visuelle cortex (11-14). Frisk kortikal blindhed genopstår undertiden spontant (15), og genoprettelsen fremmes af tidlig rehabilitering (16, 17). Muligvis kan forbigående funktionsfejl i kortikale områder omkring infarktet genoprettes spontant, eller neuronal plasticitet i de resterende kortikale områder kan delvis kompensere for de nedsatte visuelle funktioner (18-20). En anden mekanisme for genopretning er, at blindsight konverteres til bevidst syn ved neuronal synkronisering mellem en neuronal gruppe, der er involveret i blindsight, og en anden neuronal gruppe, der er involveret i bevidst syn (21, 22). Hvis det er tilfældet, kan genopretning af blindsight være mulig selv hos en patient med et gammelt infarkt, så længe nogle latente neurale veje mellem neuroner involveret i blindsight og dem involveret i bevidst syn forbliver.

Vi undersøgte en patient med kortikal blindhed forårsaget af et gammelt hjerneinfarkt. Gentagen præsentation af alarmerende visuelle stimuli såsom truende skiver (23, 24) inducerede adfærdsmæssig kortvarig forbedring (STI) af visuel stimulusdetektion i det nedsatte højre synsfelt. Efter gentagen adfærdsmæssig STI-induktion blev der observeret en adfærdsmæssig langtidsforbedring (LTI) af den visuelle stimulusdetektion, der varede i mere end flere dage. Når den adfærdsmæssige LTI var induceret, viste patienten delvis genopretning af evnen til at læse bogstaver, der blev præsenteret i det nedsatte højre synsfelt. Selv om kortikal blindhed i det foreliggende tilfælde blev forårsaget af et gammelt hjerneinfarkt, observerede vi uventet hurtig genopretningsproces fra kortikal blindhed som adfærdsmæssig STI og LTI af visuel stimulusdetektion for første gang.

Metoder

Patient

Vi undersøgte en 87-årig mandlig patient, der led af diabetes mellitus og et venstre occipitallapsinfarkt forekom for 5 år siden (Figur 1). Han blev indlagt på Kashiwazaki General Hospital and Medical Center med henblik på glykæmisk kontrol ved hjælp af hypodermisk insulininjektion. Han blev også diagnosticeret med mild demens baseret på Mini Mental State Examination. Han kunne læse japanske Hiragana-bogstaver med 24 punkter (ca. 7 × 7 mm) vist i 600 mm afstand fra ham.

Vurdering af synsfunktion

Undersøgeren stod direkte over for patienten i en afstand på 600 mm. En tabletcomputer (Surface Pro 6, Microsoft) blev holdt direkte til venstre eller højre for undersøgerens ansigt (figur 2). Patienten blev præsenteret for forskellige videoer, der var oprettet ved hjælp af PowerPoint. De visuelle stimuli optrådte i 0,5 s i et cirkulært område med en diameter på 188 mm (sort cirkel i figur 2), hvis centrum var ca. 200 mm (18,4° synsvinklen) væk fra undersøgerens fikseringspunkt mellem begge øjne (rødt punkt i figur 2). Når undersøgeren vurderede, at patienten kiggede på fikseringspunktet, klikkede undersøgeren på en lille trådløs mus (M-CC2BRSWH, Elecom, Osaka, Japan). Klikningen udløste en animation af powerpoint-filen, og forskellige visuelle stimuli dukkede op i 0,5 s. Så snart de visuelle stimuli blev præsenteret, skulle patienten stemmemæssigt rapportere, at den blev præsenteret, eller rapportere en bestemt egenskab ved stimuliene. Musen blev holdt i en position, der var usynlig for patienten, og musens betjening producerede næsten ingen lyd. Derfor kunne undersøgeren vurdere, at patienten havde set de visuelle stimuli, hvis den stemmemæssige rapportering fandt sted umiddelbart efter at have klikket på musen. Ved undersøgelsen af kontrolens venstre synsfelt blev den visuelle stimulus vist i den symmetriske position.

Visuelle stimuli

Der blev anvendt følgende visuelle stimuli til testning. Statiske skiver: fem sorte skiver blev vist i 0,5 s (supplerende video 1); 400 % looming/bevægende skive: en sort skive med en diameter på 47 mm med komplicerede bevægelser, der blev forstørret til 188 mm i diameter i 0,5 s (supplerende video 2); 400 % looming-skive: en sort skive med en diameter på 47 mm uden bevægelse, der blev forstørret til 188 mm i diameter i 0,5 s (supplerende video 2); 400 % looming-skive: en sort skive med en diameter på 47 mm uden bevægelse, der blev forstørret til 188 mm i diameter i 0.5 s (supplerende video 3); 150% looming disk: en sort disk med en diameter på 125 mm uden bevægelse, der forstørres til 188 mm i diameter i 0,5 s (supplerende video 4); langsomt fremtrædende disk: en disk med en diameter på 188 mm, der skifter farve fra hvid til sort i 0,5 s (supplerende video 4).5 s (supplerende video 5); pludselig fremtrædende skive: en sort skive med en diameter på 188 mm, der pludselig fremtræder og skifter farve fra sort til hvid i 0,5 s (supplerende video 6); bevægeligt gitter: 20 mm brede lodrette striber med 40 mm brede intervaller blev vist inden for et cirkulært vindue med en diameter på 188 mm og flyttet til højre eller venstre med 40 mm i 0,5 s (supplerende video 6).5 s (Supplerende video 7); tilfældige bogstaver: et af 46 japanske Hiragana-bogstaver blev tilfældigt udvalgt og vist med en størrelse på 500 punkter i 0,5 s (Supplerende video 8).

Statistiske analyser

Statistisk signifikans blev evalueret ved hjælp af Pearsons χ2-test, ved hjælp af Easy R, et gratis softwareværktøj til statistisk analyse (25). Korrektion for flere sammenligninger blev ikke udført, da de oprindelige P-værdier (1.1 × 10-5 ~ 3.6 × 10-9) var tilstrækkeligt små.

Resultater

Effektive visuelle stimuli for det nedsatte højre synsfelt

For at bekræfte omfanget af kortikal blindhed blev forskellige statiske visuelle stimuli (f.eks. statiske skiver, Supplerende video 1) vist. Patienten kunne ikke rapportere stimuluspræsentation i det nedsatte højre synsfelt, selv om de samme visuelle stimuli, der blev præsenteret i det venstre kontrolsynsfelt, blev bemærket uden fejl. Dernæst præsenterede vi forskellige dynamiske og alarmerende stimuli i det nedsatte højre synsfelt. Nærmere stimuli kan være alarmerende for mennesker, da stimuli antyder tilstedeværelsen af hurtigt bevægelige objekter, der kan kollidere med ansigtet. Vi fandt ud af, at patienten nogle gange kunne bemærke præsentationen af en 400 % looming/bevægende skive (Supplerende video 2). Han rapporterede, at noget som en sort skygge optrådte i det nedsatte højre synsfelt, som tidligere rapporteret (26).

Kvantitativ estimering af stimulusdetektion

Vi fandt, at patienten begyndte at bemærke præsentationen af de statiske skiver i nogle forsøg. Vi brugte en 400 % looming-skive (Supplerende video 3) og en 150 % looming-skive (Supplerende video 4) og talte antallet af forsøg med vellykket detektion for 10 forsøg. Som kontrolstimulus blev der anvendt en langsomt fremtrædende skive (Supplerende video 5), da denne stimulus havde været relativt uopdagelig. Disse visuelle stimuli blev præsenteret i det nedsatte højre og det venstre kontrolsynsfelt 10 gange, dagligt i 3 dage (Figur 3A, Supplerende tabel 1). Resultaterne over de 3 dage viste, at 400% looming disc og 150% looming disc blev signifikant bedre bemærket sammenlignet med den langsomt optrædende disc (P < 1.1 × 10-5 og P < 7.4×10-7, henholdsvis). I det venstre kontrolsynsfelt blev de tre stimuli opdaget i alle 30 forsøg.

Behavioral STI of Visual Stimulus Detection

Mens patienten blev testet, begyndte den langsomt optrædende skive, som oprindeligt næppe var blevet bemærket, at blive bemærket oftere. Derfor blev den langsomt fremtrædende skive præsenteret i det nedsatte højre synsfelt i 10 forsøg efterfulgt af kontrolpræsentation af en pludseligt fremtrædende skive (Supplerende video 6) i andre 10 kontrolforsøg. Denne session blev gentaget 3 gange (S1-S3) dagligt i 3 på hinanden følgende dage (figur 3B, supplerende tabel 1). Detektionssandsynligheden for den langsomt opdukkende skive var klart højere i den anden og tredje session end i den første session. Detektionssandsynligheden over de 3 dage var signifikant højere i både anden og tredje session end i den første session (P < 1,1 × 10-6 og P < 2,0 × 10-7, henholdsvis). Detektionssandsynligheden for den pludseligt opdukkende skive forblev høj i løbet af de 3 dage. Disse resultater tyder på, at detektionssandsynligheden for den langsomt fremtrædende skive viste adfærdsmæssig STI inden for få minutter mellem den første og anden session. Denne adfærdsmæssige STI var for det meste forsvundet den næste dag. Imidlertid viste detektionssandsynligheden for den langsomt opdukkende skive i den første session en lille stigning i løbet af de tre dage, hvilket tyder på, at adfærdsmæssig LTI af detektionssandsynligheden kunne fremkaldes under visse omstændigheder. Hvad angår det venstre kontrolsynsfelt, blev de to visuelle stimuli bemærket uden fejl i løbet af de 3 dage.

Behavioral LTI of Visual Stimulus Detection

Tre dage efter det adfærdsmæssige STI-forsøg blev den langsomt fremtrædende skive præsenteret i det nedsatte højre synsfelt i 10 forsøg for at begynde forskningen i induktion af adfærdsmæssig LTI. Uventet blev stimulus bemærket i 8 ud af 10 forsøg i den første session og i 10 ud af 10 forsøg i den anden og tredje session (Figur 3C, Supplerende tabel 1). I de første sessioner over 4 på hinanden følgende dage blev den langsomt fremtrædende skive bemærket i 34 forsøg og ikke i 6 forsøg. Denne detektionssandsynlighed var signifikant højere end den for resultaterne vist i figur 3A (opdaget i 7 forsøg og ikke i 23 forsøg, P < 5,9 × 10-8). Disse resultater indikerer, at adfærdsmæssig LTI af visuel stimulusdetektion blev induceret i patientens nedsatte højre synsfelt.

Visuel perception efter adfærdsmæssig LTI

Vi estimerede omfanget af visuel perception efter adfærdsmæssig LTI. Vi præsenterede bevægelige gratings i det nedsatte højre synsfelt og flyttede tilfældigt til højre eller venstre (Supplerende video 7). Patienten rapporterede korrekt bevægelsesretningen i alle 50 forsøg (Figur 3D, Supplerende tabel 1). Det samme eksperiment blev udført i det venstre kontrolsynsfelt, og han rapporterede igen den korrekte bevægelsesretning i alle 50 forsøg.

Næst præsenterede vi et tilfældigt udvalgt japansk Hiragana-bogstav i det nedsatte højre synsfelt i 0,5 s (Supplerende video 8) og bad patienten om at læse bogstavet. Af de 50 forsøg læste han korrekt i 21 forsøg, forkert i 11 forsøg, og der blev observeret fejlvisning i 18 forsøg (figur 3D, supplerende tabel 1). Hvad angår forsøgene med vellykket detektion, var den korrekte svarprocent (65,6 %) signifikant højere end ved tilfældigt valg (2,2 %, P < 5,7 × 10-7). Da bogstaverne blev præsenteret i kontrolens venstre synsfelt, læste han korrekt i 32 forsøg, forkert i 18 forsøg, og der blev ikke observeret nogen fejl i forbindelse med detektion. Den korrekte svarprocent (64,0 %) var sammenlignelig med værdien på 65,6 % i det nedsatte højre synsfelt. Det samme forsøg blev gentaget den næste dag. Den korrekte svarprocent (69,2 %) i det nedsatte højre synsfelt var signifikant højere end ved tilfældigt valg (P < 3,6 × 10-9) og igen sammenlignelig med værdien i det venstre kontrolsynsfelt (64,0 %). Denne patient kunne ikke rapportere præsentation af statiske visuelle stimuli (f.eks, statiske skiver, Supplerende video 1) i det nedsatte højre synsfelt før adfærdsmæssig STI og LTI af visuel stimulusdetektion, og derfor er det meget usandsynligt, at han kunne læse bogstaver præsenteret i det nedsatte højre synsfelt før adfærdsmæssig STI og LTI.

Diskussion

Alarmerende visuelle stimuli, såsom truende eller pludseligt opdukkende sorte skygger, antyder, at et potentielt rovdyr nærmer sig og således fortrinsvis detekteres for at udløse flugtadfærd, selv hos primitive dyr med uudviklet visuel cortex (27, 28). Hos primater, herunder mennesker, genkendes også truende stimuli stærkt (23, 24), muligvis fordi stimuli antyder tilstedeværelsen af hurtigt bevægelige objekter, der kan kollidere med ansigtet. Disse stimuli kunne opfattes via den visuelle information formidlet af SC og amygdala (8-10, 27) eller direkte thalamiske afferenter til højere visuelle cortexer (29, 30), da alarmerende visuelle stimuli eller fremtrædende og dynamiske visuelle stimuli præsenteret i det nedsatte højre synsfelt undertiden blev bemærket af patienten, som tidligere rapporteret (26). Det nuværende tilfælde er karakteriseret ved en række adfærdsmæssige STI-induktioner inden for få minutter, efterfulgt af adfærdsmæssig LTI, der varer ved i mere end et par dage, i detektionsevnen af visuelle stimuli. Tidsforløbet af funktionelle ændringer tyder på, at de er produceret af en vis neural plasticitet med lignende tidsforløb, såsom synaptisk korttidspotentiering (STP) og efterfølgende synaptisk langtidspotentiering (LTP) af neurale kredsløb (31, 32). Selv om mange undersøgelser har vist positive virkninger af rehabilitering for kortikal blindhed (3-5), er træning dyrt og tager lang tid. Desuden kan den være ineffektiv for nogle patienter. Derfor er der behov for en enkel og let udførlig screeningstest til at bestemme sandsynligheden for genopretning af kortikal blindhed. Vores adfærdsmæssige STI-eksperiment, der kan gennemføres inden for 10 minutter, kan tjene som en klinisk screeningstest til at foregribe genopretning af kortikal blindhed.

Det eksperiment med bogstavopfattelse, der er vist i figur 3D, tyder stærkt på, at funktionel genopretning kun er begrænset til evnen til at detektere visuelle stimuli i det nedsatte synsfelt. Når de visuelle stimuli var blevet opdaget, blev analysen af visuelle stimuli udført med samme nøjagtighed, som når stimulus blev præsenteret i kontrolsynsfeltet. Disse resultater forklares godt af den antagelse, at neurale kredsløb mellem neuroner involveret i blindsight og neuroner involveret i bevidst syn viser gentagne synaptisk STP efterfulgt af synaptisk LTP. Synaptisk STP og LTP induceres, når præsynaptiske og postsynaptiske neuroner aktiveres samtidigt (33, 34). Præsentation af alarmerende visuelle stimuli aktiverer ikke kun præsynaptiske neuroner, der er involveret i blindsight, men også postsynaptiske neuroner, der er involveret i bevidst syn, ved ændringer i arousalniveauet, som også produceres af alarmerende visuelle stimuli via SC og amygdala (8-10, 27). Efter at synaptisk LTP er blevet etableret, bliver visuel information, der er opnået gennem SC, tilgængelig for neuroner med bevidst syn, og blindsight kan hurtigt konverteres til bevidst syn som følge heraf.

Visuel information, der er opnået gennem V1, behandles af to forskellige veje: de dorsale og ventrale strømme (35). Den dorsale strøm analyserer hovedsageligt bevægelser og rumlige oplysninger, der indgår i visuelle stimuli (“hvor”-vejen), mens den ventrale strøm er vigtig for behandlingen af visuelle stimuli’s form og tekstur (“hvad”-vejen). Den ventrale strøm strækker sig til den temporale cortex og indeholder en gruppe af neuroner, der reagerer på en specifik kategori af visuelle objekter (36, 37). Visuel information, der formidles via SC, projiceres til de højere visuelle cortexer i den dorsale strøm (11-14). Den fremragende opfattelse af den bevægelige gitterretning i det nedsatte højre synsfelt (figur 3D) kan forklares som en funktion af denne projektion. SC er også kendt for at projicere til amygdala, og denne vej synes at behandle affektiv forminformation som f.eks. skygger af rovdyr (11) eller udtryk i ansigtet (9, 11). Imidlertid er det usandsynligt, at opfattelsen af japanske Hiragana-bogstaver i det nedsatte højre synsfelt (figur 3D) kan tilskrives funktioner i amygdala. For nylig er tilstedeværelsen af andre visuelle veje fra SC til den postrhinale cortex (38) og fra den postrhinale cortex til den ectorhinale cortex og de omkringliggende områder (39) blevet identificeret hos gnavere. Da den ectorhinale cortex er placeret ventral i forhold til den auditive cortex, svarer den sandsynligvis til en af de højere visuelle cortexer i den ventrale strøm hos primater (35). Den rimelige opfattelse af japanske Hiragana-bogstaver i det nedsatte højre synsfelt (figur 3D) kan forklares som en funktion af menneskelige analoger til disse murinebaner. Det resterende spørgsmål er, hvilke enheder i de neurale kredsløb der udviser neuronal plasticitet, som er ansvarlig for de adfærdsmæssige ændringer. Muligvis kan de potentierede synaptiske kredsløb være spredt inden for højere visuelle cortices, der er involveret i både blindsight og bevidst syn. Det er blevet foreslået, at visuelle afferente veje, som omgår V1 og er direkte rettet mod højere visuelle cortexer, styrkes hos patienter med blindhedssyn (40-43). Aktivitetsafhængige ændringer i disse veje er også sandsynlige kandidater til at forklare de nuværende fund. Det er dog klart, at de nuværende resultater langt fra er tilstrækkelige til at belyse de underliggende mekanismer, og forskellige diskussioner i den nuværende caserapport bør testes ved yderligere eksperimentelle undersøgelser på flere tilfælde af kortikal blindhed.

Datatilgængelighedserklæring

Alle datasæt for denne undersøgelse er inkluderet i artiklen/supplerende materiale.

Ethisk erklæring

Protokollen for denne undersøgelse blev godkendt af den lokale etiske komité for Kashiwazaki General Hospital and Medical Center (2019-05-21). Denne undersøgelse blev udført i overensstemmelse med anbefalingerne fra den lokale etiske komité og Helsinki-erklæringen, med patientens skriftlige informerede samtykke til offentliggørelse af denne caserapport.

Author Contributions

KS udførte hovedsageligt eksperimenter. IW og MT hjalp med eksperimenterne. TF og SH hjalp med dataanalyser. KS skrev hovedsageligt manuskriptet. Alle forfattere diskuterede resultaterne og redigerede manuskriptet.

Funding

Dette arbejde blev støttet af Grant-in-Aid for Scientific Research (No. 16H01892) til KS.

Interessekonflikter

Forfatterne erklærer, at forskningen blev udført uden kommercielle eller økonomiske relationer, der kunne opfattes som en potentiel interessekonflikt.

Anerkendelser

Vi takker patienten for at deltage i denne undersøgelse.

Supplementært materiale

Det supplerende materiale til denne artikel kan findes online på: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fneur.2020.00069/full#supplementary-material