Introduction

Die über den primären visuellen Kortex (V1) vermittelten visuellen Informationen sind für das bewusste Sehen erforderlich (1, 2). Wenn der V1 geschädigt ist, sind die dem geschädigten V1 gegenüberliegenden Gesichtsfelder beeinträchtigt, ein Zustand, der als kortikale Blindheit bekannt ist (3-5). Patienten mit kortikaler Blindheit verfügen jedoch über unbewusste visuelle Funktionen, die als Blindsight bezeichnet werden (6, 7), möglicherweise durch visuelle Informationen, die vom Colliculus superior (SC) stammen, der wiederum in die Amygdala (8-10) und den höheren visuellen Kortex (11-14) projiziert. Eine frische kortikale Blindheit erholt sich manchmal spontan (15), und die Erholung wird durch eine frühzeitige Rehabilitation erleichtert (16, 17). Möglicherweise erholen sich vorübergehende Funktionsstörungen in kortikalen Bereichen, die den Infarkt umgeben, spontan, oder die neuronale Plastizität in den verbleibenden kortikalen Bereichen kann die beeinträchtigten Sehfunktionen teilweise kompensieren (18-20). Ein weiterer Mechanismus für die Erholung ist, dass Blindsight durch neuronale Synchronisation zwischen einer Neuronengruppe, die am Blindsight beteiligt ist, und einer anderen Neuronengruppe, die am bewussten Sehen beteiligt ist, in bewusstes Sehen umgewandelt wird (21, 22). Wenn dies der Fall ist, könnte eine Erholung vom Blindsight sogar bei einem Patienten mit einem alten Infarkt möglich sein, solange einige latente neuronale Bahnen zwischen Neuronen, die am Blindsight beteiligt sind, und solchen, die am bewussten Sehen beteiligt sind, bestehen bleiben.

Wir untersuchten einen Patienten mit kortikaler Blindheit, die durch einen alten Hirninfarkt verursacht wurde. Die wiederholte Darbietung alarmierender visueller Reize, wie z.B. einer sich abzeichnenden Scheibe (23, 24), führte zu einer kurzfristigen Verhaltensverbesserung (STI) der visuellen Reizerfassung im beeinträchtigten rechten Gesichtsfeld. Nach wiederholter verhaltensbedingter STI-Induktion wurde eine langfristige Verhaltensverbesserung (LTI) der visuellen Reizerkennung beobachtet, die über mehrere Tage anhielt. Nach der Induktion der Verhaltens-LTI erholte sich die Fähigkeit des Patienten, im beeinträchtigten rechten Gesichtsfeld dargestellte Buchstaben zu lesen, teilweise. Obwohl die kortikale Blindheit im vorliegenden Fall durch einen alten Hirninfarkt verursacht wurde, beobachteten wir unerwartet einen schnellen Erholungsprozess von der kortikalen Blindheit als Verhaltens-STI und LTI der visuellen Reizerkennung zum ersten Mal.

Methoden

Patient

Wir untersuchten einen 87-jährigen männlichen Patienten, der an Diabetes mellitus litt und vor 5 Jahren einen linken Okzipitallappeninfarkt erlitt (Abbildung 1). Er wurde in das Kashiwazaki General Hospital and Medical Center eingeliefert, um seinen Blutzuckerspiegel mit einer subkutanen Insulininjektion zu kontrollieren. Auf der Grundlage des Mini Mental State Examination wurde bei ihm eine leichte Demenz diagnostiziert. Er konnte japanische Hiragana-Buchstaben mit 24 Punkten (ca. 7 × 7 mm) in 600 mm Entfernung von ihm lesen.

Schätzung der Sehfunktion

Der Untersucher stand dem Patienten direkt in einem Abstand von 600 mm gegenüber. Ein Tablet-Computer (Surface Pro 6, Microsoft) wurde direkt links oder rechts neben das Gesicht des Untersuchers gehalten (Abbildung 2). Dem Patienten wurden verschiedene mit PowerPoint erstellte Videos vorgeführt. Die visuellen Reize erschienen für 0,5 s in einem kreisförmigen Bereich mit einem Durchmesser von 188 mm (schwarzer Kreis in Abbildung 2), dessen Zentrum etwa 200 mm (18,4° Blickwinkel) vom Fixationspunkt zwischen beiden Augen des Untersuchers entfernt war (roter Punkt in Abbildung 2). Wenn der Untersucher der Meinung war, dass der Patient den Fixationspunkt anschaute, klickte er auf eine kleine drahtlose Maus (M-CC2BRSWH, Elecom, Osaka, Japan). Der Klick löste eine Animation der PowerPoint-Datei aus, und verschiedene visuelle Reize erschienen für 0,5 s. Sobald visuelle Reize präsentiert wurden, sollte der Patient laut sagen, dass sie präsentiert wurden, oder eine bestimmte Eigenschaft der Reize nennen. Die Maus wurde in einer für den Patienten unsichtbaren Position gehalten, und die Bedienung der Maus erzeugte fast keine Geräusche. Daher konnte der Untersucher beurteilen, dass der Patient die visuellen Stimuli gesehen hatte, wenn der stimmliche Bericht unmittelbar nach dem Klicken der Maus erfolgte. Bei der Untersuchung des linken Kontrollgesichtsfeldes wurde der visuelle Stimulus in symmetrischer Position gezeigt.

Visuelle Stimuli

Die folgenden visuellen Stimuli wurden für den Test verwendet. Statische Scheiben: fünf schwarze Scheiben wurden für 0,5 s gezeigt (Ergänzungsvideo 1); 400% looming/moving disc: eine schwarze Scheibe mit 47 mm Durchmesser und komplizierten Bewegungen, die sich für 0,5 s auf einen Durchmesser von 188 mm vergrößert (Ergänzungsvideo 2); 400% looming disc: eine schwarze Scheibe mit 47 mm Durchmesser ohne Bewegung, die sich für 0,5 s auf einen Durchmesser von 188 mm vergrößert.5 s (Ergänzungsvideo 3); 150% looming disc: eine schwarze Scheibe mit 125 mm Durchmesser ohne Bewegung, die sich 0,5 s lang auf einen Durchmesser von 188 mm vergrößert (Ergänzungsvideo 4); slowly appearing disc: eine Scheibe mit 188 mm Durchmesser, die 0,5 s lang ihre Farbe von weiß nach schwarz ändert (Ergänzungsvideo 5).5 s (Ergänzungsvideo 5); plötzlich erscheinende Scheibe: eine schwarze Scheibe mit einem Durchmesser von 188 mm, die plötzlich erscheint und ihre Farbe für 0,5 s von Schwarz nach Weiß wechselt (Ergänzungsvideo 6); sich bewegende Gitter: 20 mm breite vertikale Streifen mit 40 mm breiten Intervallen wurden innerhalb eines kreisförmigen Fensters mit einem Durchmesser von 188 mm gezeigt und für 0,5 s um 40 mm nach rechts oder links bewegt (Ergänzungsvideo 7).5 s (Ergänzungsvideo 7); Zufallsbuchstaben: einer von 46 japanischen Hiragana-Buchstaben wurde zufällig ausgewählt und mit einer Größe von 500 Punkten für 0,5 s gezeigt (Ergänzungsvideo 8).

Statistische Analysen

Die statistische Signifikanz wurde mit dem Pearson’s χ2-Test unter Verwendung von Easy R, einem kostenlosen Softwaretool für statistische Analysen (25), ausgewertet. Eine Korrektur für multiple Vergleiche wurde nicht durchgeführt, da die ursprünglichen P-Werte (1,1 × 10-5 ~ 3,6 × 10-9) ausreichend klein waren.

Ergebnisse

Wirksame visuelle Reize für das beeinträchtigte rechte Gesichtsfeld

Um das Ausmaß der kortikalen Blindheit zu bestätigen, wurden verschiedene statische visuelle Reize (z. B. statische Scheiben, ergänzendes Video 1) gezeigt. Der Patient konnte die Präsentation der Reize im beeinträchtigten rechten Gesichtsfeld nicht melden, obwohl die gleichen visuellen Reize im linken Kontrollgesichtsfeld ohne Ausfälle wahrgenommen wurden. Als nächstes präsentierten wir verschiedene dynamische und alarmierende Reize im beeinträchtigten rechten Gesichtsfeld. Sich abzeichnende Reize können für den Menschen alarmierend sein, da die Reize die Anwesenheit von sich schnell bewegenden Objekten suggerieren, die mit dem Gesicht kollidieren könnten. Wir fanden heraus, dass der Patient manchmal die Darstellung einer 400%igen sich abzeichnenden/bewegenden Scheibe wahrnehmen konnte (ergänzendes Video 2). Er berichtete, dass im beeinträchtigten rechten Gesichtsfeld so etwas wie ein schwarzer Schatten erschien, wie bereits berichtet (26).

Quantitative Schätzung der Stimuluserkennung

Wir stellten fest, dass der Patient in einigen Versuchen begann, die Präsentation der statischen Scheiben zu bemerken. Wir verwendeten eine 400%ige Looming-Scheibe (ergänzendes Video 3) und eine 150%ige Looming-Scheibe (ergänzendes Video 4) und zählten die Anzahl der Versuche mit erfolgreicher Erkennung für 10 Versuche. Als Kontrollstimulus wurde eine langsam erscheinende Scheibe verwendet (Ergänzungsvideo 5), da dieser Stimulus relativ unerkennbar war. Diese visuellen Reize wurden 3 Tage lang täglich 10 Mal im rechten Gesichtsfeld der beeinträchtigten Person und im linken Gesichtsfeld der Kontrollperson präsentiert (Abbildung 3A, ergänzende Tabelle 1). Die Ergebnisse über die drei Tage zeigten, dass die 400%ige Looming-Scheibe und die 150%ige Looming-Scheibe im Vergleich zu der langsam erscheinenden Scheibe signifikant besser wahrgenommen wurden (P < 1,1 × 10-5 bzw. P < 7,4×10-7). Im linken Kontrollgesichtsfeld wurden die drei Reize in allen 30 Versuchen erkannt.

Behavioral STI of Visual Stimulus Detection

Während der Testung des Patienten wurde die langsam erscheinende Scheibe, die ursprünglich kaum wahrgenommen worden war, immer häufiger wahrgenommen. Daher wurde die langsam erscheinende Scheibe im beeinträchtigten rechten Gesichtsfeld für 10 Versuche präsentiert, gefolgt von der Kontrollpräsentation einer plötzlich erscheinenden Scheibe (ergänzendes Video 6) für weitere 10 Kontrollversuche. Diese Sitzung wurde dreimal täglich (S1-S3) an drei aufeinanderfolgenden Tagen wiederholt (Abbildung 3B, ergänzende Tabelle 1). Die Erkennungswahrscheinlichkeit der langsam erscheinenden Scheibe war in der zweiten und dritten Sitzung deutlich höher als in der ersten Sitzung. Die Entdeckungswahrscheinlichkeit über die drei Tage war sowohl in der zweiten als auch in der dritten Sitzung deutlich höher als in der ersten Sitzung (P < 1,1 × 10-6 bzw. P < 2,0 × 10-7). Die Erkennungswahrscheinlichkeit der plötzlich auftauchenden Scheibe blieb über die 3 Tage hinweg hoch. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Erkennungswahrscheinlichkeit der langsam erscheinenden Scheibe innerhalb weniger Minuten zwischen der ersten und der zweiten Sitzung einen Verhaltens-STI zeigte. Dieser Verhaltens-STI war am nächsten Tag weitgehend verschwunden. Die Erkennungswahrscheinlichkeit der langsam erscheinenden Scheibe in der ersten Sitzung zeigte jedoch einen leichten Anstieg im Laufe der drei Tage, was darauf hindeutet, dass unter bestimmten Umständen eine verhaltensbedingte LTI der Erkennungswahrscheinlichkeit induziert werden könnte. Was das linke Kontrollgesichtsfeld betrifft, so wurden die beiden visuellen Stimuli während der drei Tage ohne Ausfälle wahrgenommen.

Verhaltens-LTI der visuellen Stimuluserkennung

Drei Tage nach dem verhaltensbezogenen STI-Experiment wurde die langsam erscheinende Scheibe im beeinträchtigten rechten Gesichtsfeld für 10 Versuche präsentiert, um die Forschung zur verhaltensbezogenen LTI-Induktion zu beginnen. Unerwarteterweise wurde der Stimulus in 8 von 10 Versuchen in der ersten Sitzung und in 10 von 10 Versuchen in der zweiten und dritten Sitzung wahrgenommen (Abbildung 3C, ergänzende Tabelle 1). In den ersten Sitzungen an 4 aufeinanderfolgenden Tagen wurde die langsam erscheinende Scheibe in 34 Versuchen wahrgenommen und in 6 Versuchen nicht. Diese Erkennungswahrscheinlichkeit war signifikant höher als die der in Abbildung 3A gezeigten Ergebnisse (erkannt in 7 Versuchen und nicht in 23 Versuchen, P < 5,9 × 10-8). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine verhaltensbedingte LTI der visuellen Reizerkennung im beeinträchtigten rechten Gesichtsfeld des Patienten induziert wurde.

Visuelle Wahrnehmung nach verhaltensbedingter LTI

Wir schätzten das Ausmaß der visuellen Wahrnehmung nach verhaltensbedingter LTI. Wir präsentierten bewegte Gitter im beeinträchtigten rechten Gesichtsfeld und bewegten sie zufällig nach rechts oder links (ergänzendes Video 7). Der Patient gab die Bewegungsrichtung in allen 50 Versuchen korrekt an (Abbildung 3D, ergänzende Tabelle 1). Dasselbe Experiment wurde im linken Kontrollgesichtsfeld durchgeführt, und auch hier gab der Patient in allen 50 Versuchen die korrekte Bewegungsrichtung an.

Als Nächstes präsentierten wir dem beeinträchtigten rechten Gesichtsfeld 0,5 s lang einen zufällig ausgewählten japanischen Hiragana-Buchstaben (ergänzendes Video 8) und baten den Patienten, den Buchstaben zu lesen. Von den 50 Versuchen las er in 21 Versuchen richtig, in 11 Versuchen falsch, und in 18 Versuchen wurde ein Erkennungsfehler beobachtet (Abbildung 3D, ergänzende Tabelle 1). Bei den Versuchen mit erfolgreicher Erkennung war die Rate der richtigen Antworten (65,6 %) signifikant höher als bei der Zufallsauswahl (2,2 %, P < 5,7 × 10-7). Wenn die Buchstaben im linken Kontrollgesichtsfeld präsentiert wurden, las er in 32 Versuchen richtig, in 18 Versuchen falsch, und es wurde kein Erkennungsfehler beobachtet. Die Rate der richtigen Antworten (64,0 %) war vergleichbar mit dem Wert von 65,6 % im beeinträchtigten rechten Gesichtsfeld. Das gleiche Experiment wurde am nächsten Tag wiederholt. Die Rate der richtigen Antworten (69,2 %) im beeinträchtigten rechten Gesichtsfeld war signifikant höher als bei der Zufallsauswahl (P < 3,6 × 10-9) und wiederum vergleichbar mit der im linken Kontrollgesichtsfeld (64,0 %). Dieser Patient konnte die Präsentation statischer visueller Reize (z. B., statische Scheiben, ergänzendes Video 1) im beeinträchtigten rechten Gesichtsfeld vor der verhaltensbezogenen STI und LTI der visuellen Stimuluserkennung, und daher ist es sehr unwahrscheinlich, dass er Buchstaben lesen konnte, die im beeinträchtigten rechten Gesichtsfeld vor der verhaltensbezogenen STI und LTI präsentiert wurden.

Diskussion

Alarmierende visuelle Reize, wie z. B. sich abzeichnende oder plötzlich auftauchende schwarze Schatten, deuten auf die Annäherung eines potenziellen Raubtiers hin und werden daher bevorzugt wahrgenommen, um Fluchtverhalten auszulösen, selbst bei primitiven Tieren mit unentwickeltem visuellen Kortex (27, 28). Bei Primaten, einschließlich des Menschen, werden sich abzeichnende Reize ebenfalls stark wahrgenommen (23, 24), möglicherweise weil die Reize auf sich schnell bewegende Objekte hindeuten, die mit dem Gesicht kollidieren könnten. Diese Reize könnten über die vom SC und der Amygdala vermittelten visuellen Informationen (8-10, 27) oder über direkte thalamische Afferenzen zu höheren visuellen Kortizes (29, 30) wahrgenommen werden, da alarmierende visuelle Reize oder hervorstechende und dynamische visuelle Reize, die im beeinträchtigten rechten Gesichtsfeld dargeboten wurden, manchmal von der Patientin wahrgenommen wurden, wie zuvor berichtet (26). Der vorliegende Fall zeichnet sich durch eine Reihe von Verhaltens-STI aus, die innerhalb weniger Minuten eintraten, gefolgt von einer Verhaltens-LTI, die über mehrere Tage anhielt, in der Fähigkeit, visuelle Reize zu erkennen. Der zeitliche Verlauf der funktionellen Veränderungen deutet darauf hin, dass sie durch eine neuronale Plastizität mit ähnlichem Zeitverlauf hervorgerufen werden, wie die synaptische Kurzzeitpotenzierung (STP) und die anschließende synaptische Langzeitpotenzierung (LTP) neuronaler Schaltkreise (31, 32). Obwohl viele Studien positive Auswirkungen der Rehabilitation bei kortikaler Blindheit gezeigt haben (3-5), ist das Training teuer und langwierig. Außerdem kann es bei einigen Patienten unwirksam sein. Daher wird ein einfacher und leicht durchzuführender Screening-Test benötigt, um die Wahrscheinlichkeit einer Erholung von kortikaler Blindheit zu bestimmen. Unser STI-Verhaltensexperiment, das innerhalb von 10 Minuten durchgeführt werden kann, könnte als klinischer Screening-Test zur Vorhersage der Erholung von kortikaler Blindheit dienen.

Das in Abbildung 3D gezeigte Experiment zur Buchstabenwahrnehmung deutet stark darauf hin, dass die funktionelle Erholung nur auf die Fähigkeit zur Erkennung visueller Reize im beeinträchtigten Gesichtsfeld beschränkt ist. Nach der Erkennung wurde die Analyse der visuellen Reize mit der gleichen Genauigkeit durchgeführt wie bei der Präsentation des Reizes im Kontrollgesichtsfeld. Diese Ergebnisse lassen sich gut durch die Annahme erklären, dass neuronale Schaltkreise zwischen Neuronen, die am Blindsehen beteiligt sind, und Neuronen, die am bewussten Sehen beteiligt sind, eine wiederholte synaptische STP aufweisen, gefolgt von einer synaptischen LTP. Synaptische STP und LTP werden ausgelöst, wenn präsynaptische und postsynaptische Neuronen gleichzeitig aktiviert werden (33, 34). Die Darbietung alarmierender visueller Reize aktiviert nicht nur präsynaptische Neuronen, die am Blindsight beteiligt sind, sondern auch postsynaptische Neuronen, die am bewussten Sehen beteiligt sind, und zwar durch Veränderungen des Erregungsniveaus, die ebenfalls durch alarmierende visuelle Reize über den SC und die Amygdala hervorgerufen werden (8-10, 27). Nach der Etablierung der synaptischen LTP werden die über den SC erhaltenen visuellen Informationen für die Neuronen des bewussten Sehens verfügbar, und das Blindsehen kann infolgedessen schnell in bewusstes Sehen umgewandelt werden.

Die über den V1 erhaltenen visuellen Informationen werden über zwei verschiedene Bahnen verarbeitet: den dorsalen und den ventralen Strom (35). Der dorsale Strom analysiert hauptsächlich Bewegungen und räumliche Informationen, die in visuellen Reizen enthalten sind („Wo“-Bahn), während der ventrale Strom für die Verarbeitung von Form und Textur visueller Reize wichtig ist („Was“-Bahn). Der ventrale Strom erstreckt sich bis zum temporalen Kortex und enthält eine Gruppe von Neuronen, die auf eine bestimmte Kategorie von visuellen Objekten reagieren (36, 37). Die über den SC vermittelten visuellen Informationen werden an die höheren visuellen Kortexe des dorsalen Stroms weitergeleitet (11-14). Die hervorragende Wahrnehmung der Richtung eines sich bewegenden Gitters im beeinträchtigten rechten Gesichtsfeld (Abbildung 3D) kann als Funktion dieser Projektion erklärt werden. Es ist auch bekannt, dass der SC in die Amygdala projiziert, und dieser Signalweg scheint affektive Forminformationen wie Schatten von Raubtieren (11) oder Gesichtsausdrücke zu verarbeiten (9, 11). Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass die Wahrnehmung von japanischen Hiragana-Buchstaben im beeinträchtigten rechten Gesichtsfeld (Abbildung 3D) auf Funktionen der Amygdala zurückzuführen ist. Kürzlich wurde bei Nagetieren das Vorhandensein anderer visueller Bahnen vom SC zum postrhinalen Kortex (38) und vom postrhinalen Kortex zum ectorhinalen Kortex und den umliegenden Bereichen (39) nachgewiesen. Da sich der ectorhinale Kortex ventral des auditorischen Kortex befindet, entspricht er wahrscheinlich einem der höheren visuellen Kortexe des ventralen Stroms bei Primaten (35). Die vernünftige Wahrnehmung der japanischen Hiragana-Buchstaben im beeinträchtigten rechten Gesichtsfeld (Abbildung 3D) kann als Funktion menschlicher Analoga zu diesen murinen Bahnen erklärt werden. Die verbleibende Frage ist, welche Einheiten der neuronalen Schaltkreise eine neuronale Plastizität aufweisen, die für die Verhaltensänderungen verantwortlich ist. Möglicherweise sind die potenzierten synaptischen Schaltkreise in höheren visuellen Kortizes verstreut, die sowohl am Blindsight als auch am bewussten Sehen beteiligt sind. Es wurde vermutet, dass visuelle afferente Bahnen, die den V1 umgehen und direkt auf höhere visuelle Kortexe abzielen, bei Patienten mit Blindheit gestärkt werden (40-43). Aktivitätsabhängige Veränderungen in diesen Bahnen könnten auch die vorliegenden Ergebnisse erklären. Natürlich reichen die vorliegenden Ergebnisse bei weitem nicht aus, um die zugrundeliegenden Mechanismen aufzuklären, und verschiedene Diskussionen im vorliegenden Fallbericht sollten durch weitere experimentelle Studien an mehreren Fällen von kortikaler Blindheit überprüft werden.

Datenverfügbarkeitserklärung

Alle Datensätze für diese Studie sind im Artikel/Ergänzungsmaterial enthalten.

Ethikerklärung

Das Protokoll dieser Studie wurde von der lokalen Ethikkommission des Kashiwazaki General Hospital and Medical Center genehmigt (2019-05-21). Diese Studie wurde in Übereinstimmung mit den Empfehlungen der lokalen Ethikkommission und der Deklaration von Helsinki durchgeführt, mit der schriftlichen, informierten Zustimmung der Patientin zur Veröffentlichung dieses Fallberichts.

Beiträge der Autoren

KS führte hauptsächlich Experimente durch. IW und MT halfen bei den Experimenten. TF und SH halfen bei der Datenanalyse. KS schrieb hauptsächlich das Manuskript. Alle Autoren diskutierten die Ergebnisse und redigierten das Manuskript.

Finanzierung

Diese Arbeit wurde durch den Grant-in-Aid for Scientific Research (No. 16H01892) an KS unterstützt.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass die Forschung ohne jegliche kommerzielle oder finanzielle Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.

Danksagungen

Wir danken den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie.

Ergänzendes Material

Das ergänzende Material zu diesem Artikel finden Sie online unter: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fneur.2020.00069/full#supplementary-material