Cuando el 2017 llegaba a su fin, Lacy Gulley tenía mucho que esperar del nuevo año. La joven de 31 años de Athens, Georgia, se había comprometido recientemente con su novio Jay, y estaban ocupados planeando su boda en marzo de 2018. Todo iba viento en popa… hasta que lo que ella suponía que era un bulto benigno en su pecho resultó ser una forma agresiva de cáncer de mama.

Durante el verano, Gulley había notado un bulto duro en su pecho derecho. Tras haber sufrido fibroadenomas -lesiones mamarias benignas y no cancerosas- en el pasado, lo ignoró casi por completo. Durante el examen ginecológico anual de Gulley en noviembre, incluso su médico no pareció demasiado preocupado, pero le pidió que lo vigilara durante las siguientes semanas. Cuando el bulto no había desaparecido en diciembre, Gulley programó una mamografía y una ecografía.

«Aunque no me dieron oficialmente el diagnóstico hasta enero de 2018, ya estaban 100% seguros de que era cáncer», dice Gulley, que ahora tiene 33 años. «No tengo ningún tipo de antecedente familiar de cáncer de mama, y en ese momento pensé que el cáncer de mama era siempre hereditario, así que fue muy impactante. Recibir esa noticia es realmente abrumador, y no tenía ni idea de lo que iba a pasar»

Debido a su corta edad, sus médicos querían empezar el tratamiento de inmediato. Le hicieron tres biopsias, que revelaron un subtipo de cáncer de mama conocido como HER2 positivo. Las mujeres con cánceres de mama HER2 positivos tienen tumores con niveles más altos de una proteína promotora del crecimiento llamada HER2, que significa «receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2». Como resultado, estos cánceres crecen y se propagan de forma más agresiva que otros tipos de cáncer de mama. Aproximadamente uno de cada cinco cánceres de mama tiene copias adicionales del gen HER2 (lo que se conoce como amplificación del gen) que conduce a una sobreexpresión (niveles altos) de la proteína HER2.

Jennifer Campisano recibió un diagnóstico de cáncer de mama HER2 positivo en 2011, también a una edad temprana. El estado HER2-positivo es más común entre las pacientes más jóvenes con cáncer de mama, con una incidencia de mutaciones del 29,9% en pacientes de 15 a 29 años y del 25,5% en las de 30 a 39. Cuando Campisano tenía 32 años, ella y su marido, Chris, tuvieron su primer hijo, un niño llamado Quinn. Cuando éste tenía sólo 3 meses y medio, Campisano notó un bulto del tamaño de una nuez en su pecho derecho.

Después de que dos ginecólogos le dijeran que probablemente no era nada, acabó acudiendo a un cirujano que la envió directamente al departamento de radiología para que le hicieran una mamografía y una ecografía.

«En mi cabeza, todavía no pensaba en el cáncer, pero el radiólogo me dijo: ‘Estoy seguro en un 99% de que esto es cáncer'», dice Campisano, que vive en Phoenix. «Después de las biopsias, me llamaron y me confirmaron que era un cáncer de mama HER2-positivo. Fue duro. Tuve que destetar a mi hijo durante la noche, lo que fue realmente doloroso».

Afortunadamente, el panorama del tratamiento de este tipo de enfermedad ha evolucionado considerablemente en las dos últimas décadas, con el desarrollo de fármacos dirigidos a la proteína HER2. Incluso hoy en día, siguen surgiendo opciones de tratamiento para pacientes como Campisano y Gulley, que recibieron agentes más nuevos como parte de sus regímenes para la enfermedad en etapas tempranas y siguen libres de cáncer.

«En el pasado, el cáncer de mama HER2-positivo era conocido como una enfermedad más agresiva con un peor pronóstico que el cáncer de mama HER2-negativo», dice la doctora Janice Lu, profesora clínica de medicina en el Centro Integral del Cáncer Norris de la Universidad del Sur de California. «Pero con el desarrollo y la aprobación de cinco fármacos ahora que se dirigen específicamente a HER2, ser HER2 positivo ya no es peor para las pacientes que ser HER2 negativo».

En los ensayos clínicos, los investigadores están probando varios otros agentes para el cáncer de mama HER2 positivo con una alta probabilidad de ser aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). Se centran sobre todo en el tratamiento de pacientes con metástasis, es decir, cuya enfermedad se ha extendido más allá de la mama, y de aquellas cuya enfermedad es resistente a los fármacos más utilizados.

Una gran caja de herramientas de tratamientos

En 1987, el oncólogo Dr. Dennis Slamon, de la UCLA, descubrió que la proteína HER2 estaba presente en altos niveles en ciertos cánceres de mama. La proteína también se encuentra en la superficie de las células mamarias normales, pero algunas células de cáncer de mama tienen entre 40 y 100 veces más HER2, lo que estimula a las células tumorales a dividirse y crecer. Esta sobreexpresión de HER2, que pasó a conocerse como «positividad de HER2», se relacionó con una mayor probabilidad de metástasis y recaída en las pacientes, junto con una disminución de la supervivencia global, o la duración de la vida medida desde el inicio del tratamiento.

Tras este descubrimiento, Slamon y sus colegas tuvieron una idea novedosa: ¿Y si se pudiera bloquear la actividad de la proteína HER2? ¿No debería eso, en teoría, detener el crecimiento agresivo de las células cancerosas? Esta línea de pensamiento condujo al desarrollo pionero y a la aprobación rápida por parte de la FDA del primer fármaco dirigido a HER2 en 1998. De hecho, fue el primer fármaco dirigido a una proteína que contribuye al desarrollo y crecimiento de cualquier cáncer: Herceptin (trastuzumab).

Herceptin es un anticuerpo monoclonal «humanizado», una molécula creada en laboratorio que se adhiere a las células cancerosas, inhibe la función de factor de crecimiento de HER2 y atrae el ataque del sistema inmunitario. En un ensayo clínico de fase 3, la adición de Herceptin a la quimioterapia se asoció a un mayor número de respuestas, un mayor tiempo hasta la progresión del cáncer y una mejor supervivencia en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2-positivo en comparación con la quimioterapia sola. En 2006, se aprobó su uso junto con la quimioterapia después de la cirugía, para ayudar a prevenir la recidiva, en los cánceres de mama HER2-positivos en estadios tempranos.

Herceptin es generalmente bien tolerado, causando efectos secundarios de leves a moderados, como dolores musculares, mareos, dolor de cabeza, fiebre/escalofríos y secreción nasal. Sin embargo, conlleva un pequeño riesgo de cardiotoxicidad -especialmente en el caso de las mujeres que también fueron tratadas con quimioterapia con antraciclinas- que suele manifestarse como una disfunción cardíaca, principalmente una afección conocida como cardiomiopatía, que puede conducir a una insuficiencia cardíaca congestiva.

«Estamos obteniendo datos a largo plazo sobre los resultados con trastuzumab después de su aprobación por la FDA hace más de 20 años, y hoy en día si a las mujeres se les diagnostica un cáncer de mama HER2-positivo, podemos decirles que su pronóstico es tan bueno como el de las que tienen la enfermedad HER2-negativa», afirma la Dra. Sara Hurvitz, oncóloga médica de la UCLA. «Aunque el trastuzumab ha nivelado el terreno de juego, no es una cura para el 100% de las pacientes ni mucho menos. En el caso del cáncer en fase inicial que reaparece como enfermedad metastásica, el trastuzumab puede mejorar los resultados y ayudar a los pacientes a vivir con la enfermedad, pero no cura, en su mayor parte».

Más recientemente, los pacientes también se han beneficiado de un nuevo tratamiento dirigido a HER2 llamado Perjeta (pertuzumab), que fue aprobado en 2012. Al igual que Herceptin, Perjeta es un anticuerpo monoclonal que se une a los receptores HER2 de la superficie de las células del cáncer de mama y les impide recibir señales de crecimiento. Se dirige a una zona diferente del receptor HER2 que Herceptin, lo que significa que puede actuar como tratamiento complementario o servir como terapia alternativa para la enfermedad resistente a Herceptin.

Este fármaco se utiliza tanto en los cánceres de mama HER2-positivos en fase inicial como en los metastásicos.

Para las mujeres con cáncer de mama HER2-positivo en fase inicial, el tratamiento estándar es actualmente la quimioterapia más Herceptin. Los regímenes típicos de quimioterapia incluyen AC-TH, o Adriamicina (doxorrubicina) y Cytoxan (ciclofamida), seguidos de un taxano que se administra simultáneamente con Herceptin. Recientemente, es más frecuente el uso de TCHP, que incluye docetaxel y carboplatino administrados simultáneamente con Herceptin y Perjeta.

Esto minimiza los riesgos cardíacos asociados a Adriamcyin junto con Herceptin. Las pacientes que reciban cualquiera de los dos regímenes terminarán con Herceptin (y Perjeta si se utiliza con quimioterapia) después de completar la parte de quimioterapia, de manera que se administra un año completo de terapia con anticuerpos.

En el entorno metastásico, el estándar de atención para el tratamiento inicial es una combinación de Herceptin, quimioterapia y Perjeta. Los estudios han descubierto que entre el 15% y el 25% de las pacientes con cáncer de mama HER2-positivo en fase inicial acaban experimentando una recidiva metastásica tras el tratamiento inicial. En ese caso, el pronóstico es malo, ya que la mayoría de las recidivas implican una enfermedad metastásica incurable, aunque algunas pacientes pueden sobrevivir durante muchos años con el cáncer controlado gracias a varios medicamentos disponibles.

«En el entorno metastásico, no estamos curando a la gran mayoría de las pacientes con enfermedad HER2-positiva, y se producen resistencias», afirma la Dra. Sara Tolaney, directora asociada del Centro Susan F. Smith para Cánceres Femeninos del Instituto Oncológico Dana-Farber de Boston. «Pero las pacientes siguen viviendo más tiempo porque pueden pasar de un tratamiento a otro. Ahora hay múltiples opciones a las que acudir a medida que se desarrolla la resistencia, y también hay formas inteligentes de superar la resistencia.»

En 2012, Campisano comenzó el régimen de TCH junto con la cirugía y la radioterapia. Cuando parecía que su cáncer reaparecía, sus médicos le administraron el recién aprobado Perjeta, junto con Herceptin y quimioterapia. Menos de una semana después de su boda en 2018, Gulley también fue tratada con Perjeta junto con el régimen AC-TH tras su mastectomía. El agente ya había sido aprobado durante más de cinco años para tratar tanto el cáncer de mama metastásico HER2-positivo como la enfermedad en fase inicial antes de la cirugía, y en 2017 ganó la aprobación para ser administrado después de la cirugía para la enfermedad en fase inicial.

«Estuve con Perjeta durante un año, y mis médicos me advirtieron de que la diarrea era un efecto secundario común», dice Gulley. «Definitivamente lo noté al principio del tratamiento, pero mi cuerpo se acostumbró a ello, supongo, porque al final del año no era tan grave. Utilicé Imodium de venta libre y cosas así para combatirlo».

Con la combinación de Perjeta y Herceptin, Campisano experimentó efectos secundarios muy leves -picazón en la piel y secreción nasal- pero no fueron nada comparados con lo que sintió durante la quimioterapia. Desgraciadamente, sus escáneres seguían mostrando lo que parecía un cáncer después de su tratamiento inicial, por lo que empezó a tomar Kadcyla (ado-trastuzumab emtansina, también conocido como T-DM1).

Kadcyla es un tipo de conjugado anticuerpo-fármaco, una clase emergente de agentes compuesta por un anticuerpo unido a un fármaco anticanceroso muy potente. Combinan la capacidad de búsqueda de calor de la terapia dirigida con el poder cancerígeno de la quimioterapia. En 2013, Kadcyla fue aprobado para pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo que habían sido tratadas previamente con Herceptin y taxanos. A principios de este año, se aprobó su uso en el entorno adyuvante (posquirúrgico) para la enfermedad en fase inicial. Los efectos secundarios más frecuentes son fatiga, náuseas, dolores óseos y articulares, dolores musculares y estreñimiento.

En el estudio de fase 3 KATHERINE, Kadcyla administrado después de la cirugía redujo significativamente el riesgo de recidiva del cáncer de mama invasivo o de muerte por cualquier causa en un 50%, en comparación con Herceptin, en pacientes que tenían enfermedad residual después del tratamiento neoadyuvante (prequirúrgico). Un análisis demostró que de las 1.486 pacientes del ensayo, 165 del grupo de Herceptin y 91 del grupo de Kadcyla habían experimentado enfermedad invasiva o muerte. Además, a los tres años, el 88,3% de las que tomaron Kadcyla frente al 77% de las que tomaron Herceptin estaban libres de enfermedad invasiva.

Campisano tomó Kadcyla durante casi tres años. En 2016, una biopsia de pulmón reveló que lo que había parecido un cáncer en sus pulmones era en realidad una enfermedad autoinmune que puede simular un cáncer en las exploraciones. Se le retiró el tratamiento y finalmente se comprobó que no tenía cáncer. Aunque no necesitaba T-DM1, se refiere a él como «un fármaco maravilloso».

Otra opción para el cáncer de mama HER2 positivo, tanto en fase inicial como metastásico, es Nerlynx (neratinib). En la enfermedad en fase inicial, el fármaco está aprobado para el tratamiento posquirúrgico prolongado tras la quimioterapia y el Herceptin para reducir el riesgo de recidiva. Nerlynx es un inhibidor de la quinasa, que bloquea las enzimas que promueven el crecimiento celular. En concreto, inhibe la actividad de HER2 y otras enzimas de su familia. En un ensayo clínico de fase 3, el 94% de las personas que tomaron Nerlynx no experimentaron ninguna progresión de la enfermedad en dos años, frente al 91% del grupo de placebo. Los efectos secundarios más frecuentes fueron diarrea, vómitos y náuseas.

Los resultados de un ensayo de fase 2 más reciente demostraron que la combinación de Nerlynx con un fármaco de quimioterapia llamado capecitabina tiene un efecto en las pacientes con cáncer de mama HER2 positivo que presentan metástasis cerebrales.

«Neratinib es notable porque tiene actividad con las metástasis cerebrales HER2 positivas, que se producen en aproximadamente el 50% de las pacientes con enfermedad metastásica», afirma Tolaney. «Ya cuenta con la aprobación de la FDA en el entorno adyuvante para los pacientes que han completado un año de trastuzumab, y es probable que obtenga la aprobación en un futuro próximo para el entorno metastásico en función de los resultados del ensayo.»

Por último, el inhibidor de la quinasa Tykerb (lapatinib) se aprobó en 2007 para el tratamiento de primera línea del cáncer de mama metastásico HER2-positivo, primero con la quimioterapia Xeloda (capecitabina) y más tarde con el fármaco bloqueador de hormonas letrozol para mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama hormonal que sobreexpresa el receptor HER2. Un estudio de 2009 demostró que la adición de Tykerb se asoció a un aumento de 5,2 meses en la mediana de tiempo sin progresión de la enfermedad en comparación con la toma de letrozol solo (8,2 meses con la combinación de fármacos frente a 3,0 meses con letrozol solo).

Los nuevos fármacos son prometedores

«Los pacientes tienen muchas opciones, y hay múltiples terapias nuevas en ensayos clínicos, algunas de las cuales son muy prometedoras», afirma Hurvitz. «Hay tres en particular que merecen mención: el tucatinib, una píldora que parece ser más segura que el neratinib y el lapatinib porque no causa tanta diarrea; el DS-8201, otro conjugado de anticuerpos con una carga de quimioterapia diferente a la del Kadcyla; y el margetuximab, que es similar al trastuzumab.»

Los tres agentes en investigación han demostrado ser muy prometedores en la lucha contra la enfermedad HER2-positiva y se espera que obtengan la aprobación de la FDA en un futuro próximo. El ensayo HER2CLIMB está investigando actualmente tucatinib, un inhibidor de la tirosina quinasa específico del HER2, con Herceptin y

capecitabina en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2-positivo. Puede penetrar la barrera hematoencefálica mejor que los fármacos con anticuerpos como Herceptin y Perjeta y demostró una respuesta específica en el cerebro en cinco de 12 pacientes con metástasis cerebrales. Hurvitz espera que tucatinib

obtenga la aprobación de la FDA en los próximos seis a doce meses.

DS-8201 (trastuzumab deruxtecan) une Herceptin con un fármaco quimioterapéutico, un inhibidor de la topoisomerasa llamado deruxtecan, que interrumpe la replicación del ADN en las células cancerosas y es «guiado» de forma más específica a las células HER2-positivas, al tiempo que preserva la mayor parte de las células normales.

La FDA concedió a este conjugado experimental de anticuerpo y fármaco la designación de terapia innovadora, lo que acelera su desarrollo y revisión, como posible tratamiento para pacientes con cáncer de mama HER2-positivo, localmente avanzado o metastásico que hayan sido tratadas previamente con Herceptin y Perjeta y tengan una progresión de la enfermedad después de T-DM1. En un estudio de fase 1, el 54,5% de las mujeres HER2-positivas tratadas con DS-8201 vieron cómo su cáncer respondía al fármaco.

«DS8201 es un fármaco prometedor con el que todo el mundo está muy entusiasmado. Suministra una carga útil diferente a la de TDM-1 en la célula cancerosa y, además, permite de forma única el efecto secundario», dijo Tolaney. «Esto significa que parte del fármaco que entra en una célula cancerosa puede pasar a través de su membrana celular a las células cancerosas vecinas, lo que las mata».

Un anticuerpo monoclonal estudiado más recientemente, el margetuximab, se ha descrito como una versión optimizada de Herceptin. Una parte del anticuerpo se diseñó para que el sistema inmunitario participara mejor en la lucha contra la enfermedad. En el ensayo de fase 3 SOPHIA, las pacientes con cáncer de mama metastásico HER2-positivo que tomaron el fármaco en investigación junto con la quimioterapia tuvieron una mediana de supervivencia sin progresión de 5,8 meses, frente a los 4,9 meses de las tratadas con Herceptin y quimioterapia.

«Estos nuevos fármacos son estrellas emergentes en el ámbito metastásico, y actualmente se están probando muchos otros agentes», afirma Lu. «Las pacientes con cáncer de mama HER2-positivo deben discutir con sus médicos cuál es el estándar de atención, los próximos pasos para el tratamiento, cualquier ensayo clínico que esté potencialmente disponible y, por supuesto, los posibles efectos secundarios».

Aunque siguen adaptándose a una nueva normalidad después del cáncer, Gulley y Campisano están agradecidas por estar libres de cáncer y esperanzadas por la creciente disponibilidad de opciones de tratamiento para su enfermedad. Gulley se sometió a una mastectomía del lado izquierdo en febrero de este año, después de que una mamografía revelara la existencia de calcificaciones en la mama restante. También se sometió a una menopausia química a los 33 años, lo que significa sofocos, sudores nocturnos y fatiga.

«Después de mi boda, en lugar de irme de luna de miel, empecé la quimioterapia. Todo esto ha sido un torbellino», dijo Gulley. «Estar recién casada es muy duro. La menopausia tiene muchos efectos secundarios negativos, tanto sexuales como de otro tipo. El miedo a la recidiva también está siempre presente, pero estoy muy agradecida por los dos medicamentos que estaban disponibles para tratarme».

Campisano también pasó por una menopausia temprana, inducida por la quimioterapia. Finalmente salió de esa menopausia y, sorprendentemente, se quedó embarazada de su segundo hijo. Pero el caos de tener un recién nacido, luego un diagnóstico de cáncer y el tratamiento, seguido de otro bebé, la dejó física y mentalmente agotada.

«Creo que al principio no tuve tiempo de procesar nada. Mi marido y yo no llevábamos ni tres años casados cuando me diagnosticaron, y hoy tengo problemas de movilidad, de imagen corporal, una mastectomía bilateral y un trastorno de estrés postraumático», dice Campisano. «Sé que no tenemos una cura para el cáncer de mama metastásico HER2-positivo, pero es maravilloso que estos nuevos fármacos funcionen para algunas personas»

.