En 1973, fue contratado como agente libre no reclutado por los Dallas Cowboys y entró en el equipo como receptor abierto del tercer equipo debido a su juego en equipos especiales. Como novato, sustituyó a Otto Stowe después de que éste sufriera una fractura de tobillo en el séptimo partido de la temporada contra los Philadelphia Eagles, y su reserva Mike Montgomery también caería lesionado en el siguiente partido. Apareció en 14 partidos con 6 inicios, haciendo 22 recepciones para 388 yardas y 2 touchdowns.

En 1974, Stowe pidió ser cambiado y Pearson se convirtió en el titular de tiempo completo frente a Golden Richards. Lideró al equipo con 62 recepciones y 1.087 yardas, además de atrapar 2 touchdowns. Seguiría liderando al equipo en recepciones hasta 1978, cuando Tony Hill asumió el rol de receptor abierto número uno.

En 1979, él y Tony Hill -junto con Tony Dorsett- ayudaron a los Cowboys a convertirse en el primer equipo en la historia de la NFL en tener dos receptores abiertos de 1.000 yardas y un corredor de 1.000 yardas, cuando registró 55 recepciones, 1.026 yardas y 8 touchdowns. Pearson y Hill también se convirtieron en el primer tándem de receptores abiertos en la historia de los Cowboys en registrar temporadas de 1.000 yardas de recepción en el mismo año.

En 1980, superó la marca del club de Bob Hayes en recepciones y fue seleccionado por los Cowboys como su candidato a Hombre del Año de la NFL. En el partido por el campeonato de la NFC de 1981 contra los San Francisco 49ers, Pearson estuvo a punto de convertir en irrelevante «La Captura» cuando, en los últimos momentos del partido, atrapó un pase largo de Danny White que habría servido para hacer un touchdown y ganar el partido para los Cowboys si el cornerback de los 49ers, Eric Wright, no hubiera hecho un placaje de cuello de caballo con una sola mano, deteniéndolo justo fuera del rango de gol de campo (White perdió el balón en la siguiente jugada, preservando así la victoria para los 49ers y colocándolos en el Super Bowl XVI).

En 1983, superó a Hayes como líder de la franquicia en yardas de recepción.

En marzo de 1984, Pearson se quedó dormido mientras conducía su Dodge Daytona, provocando un choque contra un tractor-remolque estacionado. Pearson sufrió una lesión en el hígado que puso fin a su carrera en el accidente, y su hermano Carey murió en el accidente.

Pearson ayudó a los Cowboys a participar en tres Super Bowl y a ganar el Super Bowl XII en 1978. También anotó un touchdown en el Super Bowl X. Pearson era conocido como «Mr. Clutch» por sus numerosas recepciones en situaciones de victoria, especialmente la recepción del Hail Mary de Roger Staubach que selló la victoria sobre los Vikings en un partido de playoffs de 1975, una de las jugadas más infames en la historia de la NFL. También atrapó el touchdown que selló el juego en un partido de playoffs de 1973 contra los Rams de Los Ángeles y el pase de touchdown ganador del juego del mariscal de campo suplente Clint Longley en el juego de Acción de Gracias de 1974 contra los Redskins de Washington. Las tres jugadas fueron nombradas entre las 75 mejores de la historia de la NFL por NFL Films en 1994. Pearson tuvo un papel destacado en una cuarta jugada de esa lista, lanzando el bloqueo final para despejar el camino de Tony Dorsett hacia la zona de anotación en su carrera de touchdown de 99 yardas en 1983. Además, en el partido de los playoffs de 1980 en Atlanta, las recepciones de Pearson ayudaron a ganar ese partido en una remontada de los Cowboys.

Se convirtió en uno de los mejores receptores de la NFL, consiguiendo récords en su carrera de 489 recepciones y 7.822 yardas de recepción, junto con 189 yardas de carrera, 155 yardas devolviendo patadas de salida, y 50 touchdowns (48 de recepción y dos recuperaciones de fumble). Pearson fue nombrado uno de los 20 mejores receptores de todos los tiempos del Pro Football, también fue reconocido por sus logros al ser nombrado en el equipo de la década de 1970 de la NFL. A pesar de este hecho, fue el único jugador del equipo que no fue incluido en el Salón de la Fama del Pro Football en ese momento, incluyendo el único de la categoría de primer equipo ofensivo.

Pearson fue nombrado All-Pro tres veces (1974, 1976-77) All-NFC en 1975 y segundo equipo All-NFC en 1978. Además, Pearson fue Pro Bowler en 1974, 1976 y 1977. Fue nombrado receptor del año de la NFL por The Football Digest en 1977. Lideró la Conferencia Nacional de Fútbol (NFC) en recepciones de pases en 1976 con 58. Fue capitán ofensivo de los Cowboys en 1977, 1978, 1982 y 1983.

En 1984, fue nombrado miembro del equipo del 25º aniversario de los Dallas Cowboys.

En 2009, en el programa de la NFL Network «NFL’s Top 10», en el episodio titulado «Greatest Dallas Cowboys», es el número 10 en la lista, aunque la actualización en 2016 donde Drew no estaba en la lista y fue reemplazado por Randy White como #10 también.

El 19 de agosto de 2011, el propietario de los Cowboys, Jerry Jones, anunció que Pearson había sido seleccionado para ser incluido en el Anillo de Honor de los Dallas Cowboys. Pearson, Charles Haley y Larry Allen fueron inducidos durante el espectáculo de medio tiempo del juego Cowboys-Seahawks el 6 de noviembre de 2011.

La Asociación de Investigadores de Fútbol Profesional nombró a Pearson en el Salón de Muy Buena Clase de 2010.

Pearson fue nombrado como un finalista senior para el Salón de la Fama del Fútbol Profesional en la Clase de 2020 como parte de su «Centenial Slate» de 20 finalistas senior. Sin embargo, se quedó a las puertas de ser incluido. Al año siguiente, fue nombrado el único finalista senior para la clase de 2021.

El 6 de febrero de 2021, Pearson fue nombrado para la clase 2021 del Salón de la Fama del Pro Football.