Aproximadamente una cuarta parte de los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) tienen un intervalo QRS prolongado (≥120 ms) en el ECG de superficie.1 Paralelamente, los hombres con un bloqueo completo de rama del haz (BRI) experimentan una mayor incidencia de ICC prospectivamente.2 Además, la prolongación del intervalo QRS electrocardiográfico se asocia a un aumento de la masa ventricular izquierda (VI) ecocardiográfica en individuos sin antecedentes de ICC o infarto de miocardio (IM).3 Estas observaciones plantean la posibilidad de que la prolongación de la duración del QRS pueda ser un marcador de remodelación ventricular adversa. De hecho, la prolongación del QRS ha sido objeto de una intensa investigación, ya que la terapia de resincronización cardíaca ha surgido como una opción terapéutica en los pacientes con ICC que tienen una duración del QRS ≥130 ms.4 Se ha informado de que la terapia de resincronización cardíaca reduce la morbilidad4 y la mortalidad5 y revierte el remodelado del VI en los pacientes con ICC.6

No está claro, sin embargo, si la asociación del BBB completo con un riesgo elevado de ICC2,7 se debe a una mayor carga de factores de riesgo,2,8 consecuencia de una mayor masa del VI asociada3,9,10 o de una disfunción sistólica,11 o si es atribuible a la contracción disincrónica.2,11,12 Tampoco se sabe con certeza si los grados menores de prolongación del QRS (<120 ms) presagian un riesgo futuro de ICC.

Se planteó la hipótesis de que existe un gradiente de riesgo creciente de ICC con el aumento del intervalo QRS electrocardiográfico y que la asociación del intervalo QRS con el riesgo de ICC puede estar mediada por el aumento de la masa del VI y/o la disfunción sistólica asintomática del VI.3,9-En consecuencia, examinamos las relaciones entre la duración del QRS en un ECG de rutina y la incidencia de ICC durante el seguimiento en una gran muestra comunitaria.

Métodos

El diseño y los criterios de selección del Framingham Heart Study se han descrito anteriormente.13 Los individuos de la cohorte original que asistieron al 16º (1979-1981) o al 17º (1982-1984) ciclo de exámenes bienales y que tenían registros de ECG computarizados disponibles en estos exámenes fueron elegibles (n=2081). Se obtuvieron registros de ECG de los asistentes durante 2 ciclos consecutivos (desde la mitad del examen 16 hasta la parte inicial del examen 17). En cada examen, los participantes se sometieron a una historia clínica, a un examen físico que incluía la medición de la presión arterial, a una antropometría y a una evaluación de laboratorio de los factores de riesgo. Los participantes también se sometieron a una ecocardiografía transtorácica en modo M guiada por 2D en el ciclo de exámenes 16.

Excluimos a los individuos en los exámenes iniciales por las siguientes razones: ICC prevalente (según los criterios de Framingham, véase más adelante; Referencia 14) o IM o uso de medicamentos antiarrítmicos o implantación previa de marcapasos permanente (n=187). Tras las exclusiones, quedaron 1759 participantes (1113 mujeres) elegibles. Se obtuvo el consentimiento informado de todos los participantes, y el estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional del Centro Médico de Boston.

Conocimiento de la ICC

Todos los participantes del Estudio Framingham están bajo vigilancia continua para el desarrollo de eventos de enfermedad cardiovascular, incluyendo la ICC. Un panel de 3 investigadores experimentados revisa todas las historias clínicas para la adjudicación de eventos sospechosos de enfermedades cardiovasculares. El diagnóstico de un primer episodio de ICC se basa en los criterios del Estudio del Corazón de Framingham14 , que tienen una alta especificidad para la detección de la ICC.15 La presencia de 2 criterios mayores o de 1 criterio mayor y 2 menores se utilizó para definir un episodio de ICC. Los criterios se atribuyeron a la ICC sólo en ausencia de una explicación alternativa de los síntomas y signos por parte de otras condiciones médicas (p. ej., cirrosis, insuficiencia renal o enfermedad pulmonar crónica).

Mediciones electrocardiográficas

En los exámenes basales, se obtuvieron ECG computarizados en un sistema simultáneo de 3 canales (Marquette Electronics). La configuración estándar de 12 derivaciones y las derivaciones ortogonales XYZ se registraron de forma analógica y se digitalizaron y leyeron con el programa IBM Bonner (V2).16 El programa analizó las 12 derivaciones y midió la duración máxima del QRS con una precisión de 2 ms.

En cada examen bienal posterior, se obtuvo un ECG computarizado estándar de 12 derivaciones en reposo. Los ECG de estas visitas fueron interpretados por un médico del Estudio del Corazón, y la duración máxima del QRS se registró con una precisión de 10 ms, basándose en la evaluación de las 12 derivaciones.

Se utilizaron los siguientes criterios defendidos por un grupo de trabajo de la Organización Mundial de la Salud17 para categorizar el BBB: el BBB izquierdo (LBBB) se definió como un QRS ≥120 ms, ausencia de ondas Q y presencia de ondas R de muesca ancha en V5 y V6; presencia de QS monofásico en V1 y V2; y ausencia de ondas R secundarias en V1.17 Los criterios utilizados para el BBB derecho (RBBB) fueron duración del QRS ≥120 ms; ondas R anchas y con muescas (patrones rsr′, rsR′ o rSR′) en V1 y V2; y ondas S anchas, profundas y con muescas en V5 y V6.17 Todos los ECG con QRS ≥120 ms que no cumplían los criterios de BRI o BRIR se clasificaron como «indeterminados».17

Mediciones ecocardiográficas

Todos los asistentes se sometieron a una ecocardiografía transtorácica rutinaria en modo M guiada por 2D en el 16º ciclo de examen. Para los participantes con mediciones electrocardiográficas computarizadas en el examen 17, se utilizaron los datos ecocardiográficos del examen 16 (≈2 años antes). Todas las mediciones ecocardiográficas se obtuvieron utilizando una técnica de «borde de ataque».18 La masa del VI se calculó utilizando la fórmula estandarizada.19 El acortamiento fraccional del VI (FS) se utilizó como indicador de la función sistólica del VI, con un valor de <0,29 que indica disfunción sistólica.20

Análisis estadísticos

El resultado primario de interés fue la incidencia de un primer episodio de ICC en el seguimiento hasta diciembre de 2003.

Duración del QRS como variable categórica

Definimos 3 categorías de intervalo QRS17: <100 ms (referente), 100 a 119 ms (BBB incompleto) y ≥120 ms (BBB completo). Se calcularon las tasas de eventos de ICC por 1000 personas-año para cada categoría de QRS y también por tipo de BBB. Se estimaron las curvas de Kaplan-Meier para ilustrar las relaciones entre las categorías de QRS iniciales y la supervivencia sin ICC. Se verificó que se cumplía el supuesto de proporcionalidad de los riesgos.

Se utilizó la regresión de riesgos proporcionales de Cox multivariable21 para comparar la incidencia de la ICC en los participantes con un BBB incompleto y un BBB completo con la de los individuos con una duración normal del QRS (grupo de referencia). También se comprobó la existencia de una tendencia al aumento de la ICC en las tres categorías de QRS. Se evaluaron dos conjuntos de modelos de regresión, ajustando por: (1) la edad y el sexo; y (2) la edad, el sexo, el índice de masa corporal (IMC), el hábito de fumar, la diabetes mellitus, la presión arterial sistólica, el uso de tratamiento antihipertensivo, la valvulopatía (soplo sistólico de grado 3/6 o cualquier soplo diastólico en la exploración física) y el IM en el seguimiento. Todas las covariables, incluida la categoría de duración del QRS, se modelaron como variables dependientes del tiempo; los valores se actualizaron cada 2 años basándose en las observaciones obtenidas en los exámenes rutinarios del Heart Study.

Examinamos si las posibles asociaciones del intervalo QRS con la incidencia de ICC estaban mediadas por el aumento de la masa del VI3,9,10 o por la disfunción sistólica del VI11,22 realizando análisis adicionales. Inicialmente, repetimos todos los análisis tras excluir a los individuos con un FS <0,29 (tabla 3, modelo 2). A continuación, repetimos los análisis en el subgrupo señalado anteriormente ajustando por la masa del VI basal (como variable continua) además de todas las demás covariables (todas las covariables modeladas como variables dependientes del tiempo distintas de la masa del VI; tabla 3, modelo 3). Por último, se repitieron los análisis señalados anteriormente pero con un ajuste adicional para la FS basal como variable continua (tabla 3, modelo 4).

Duración basal del QRS como variable continua

Se evaluaron los modelos de Cox con la duración basal del QRS modelada como variable continua (transformada logarítmicamente para normalizar la distribución). Se evaluaron dos conjuntos de modelos ajustando por lo siguiente: (1) la edad y el sexo; y (2) todas las demás covariables al inicio del estudio (como se ha indicado anteriormente). A diferencia de las categorías de QRS, no se actualizaron los valores continuos de la duración del QRS cada 2 años, porque en los exámenes de seguimiento no se utilizó el mismo programa de IBM para las mediciones del QRS; como se señaló anteriormente, las mediciones en los exámenes posteriores se realizaron con una precisión de 10 ms, mientras que las mediciones en los exámenes iniciales se realizaron con una precisión de 2 ms.

Para obtener información sobre la posible no linealidad de las asociaciones entre la duración del QRS y el riesgo de ICC, se examinaron los modelos aditivos generalizados de Cox utilizando splines penalizados.23 El análisis de splines permite examinar la relación dosis-respuesta entre la duración del QRS y el riesgo de ICC con mayor precisión que los análisis estándar que utilizan las categorías de QRS, que pueden no describir adecuadamente las tendencias de los datos y no hacen un uso eficiente de la información dentro de la categoría.24

Análisis adicionales

Modificación del efecto

Evaluamos la modificación del efecto en función de la edad (< frente a ≥70 años), el sexo, el IMC (< frente a ≥30 kg/m2) y la hipertensión mediante la incorporación de los términos de interacción apropiados en los modelos multivariables que prueban la tendencia creciente en las categorías de duración del QRS.

Duración del QRS dentro del rango normal e incidencia de la ICC

Cuando los análisis primarios se centraron en todo el rango de valores del QRS, realizamos análisis complementarios para investigar si existía un gradiente de riesgo creciente de ICC para la duración del QRS dentro del rango normal (<100 ms). Para ello, utilizamos análisis dependientes del tiempo en los que los individuos con QRS <100 ms se clasificaron en cada examen bienal en 2 grupos: QRS ≤80 ms (referente) y QRS >80 ms.

Tipo de BBB al inicio y la incidencia de la ICC

También investigamos si la incidencia de la ICC variaba según el tipo de BBB al inicio en modelos de Cox (ajustando por las covariables clínicas al inicio y el IM en el seguimiento) que comparaban a los individuos con BBB izquierdo, derecho e indeterminado (según la definición anterior) con el grupo de referencia (intervalo QRS <100 ms).

Tipo de insuficiencia cardíaca asociada a la categoría de duración del QRS inicial

Para obtener información sobre el tipo de insuficiencia cardíaca (sistólica frente a diastólica) asociada a las categorías de QRS, se revisaron los informes ecocardiográficos de un subgrupo de participantes que se sometieron a una evaluación de la función sistólica del VI en los 30 días siguientes a su primera hospitalización por ICC en un período de tiempo contemporáneo (1989-1998). Se presumió que la ICC se debía a una disfunción sistólica si la fracción de eyección del VI (FEVI) estimada, obtenida a partir de los registros de hospitalización, era <0,50, mientras que una fracción de eyección de ≥0,50 se consideraba consistente con una ICC diastólica.25

Todos los análisis se realizaron utilizando SAS.26 La visualización de la razón de riesgos ajustada a la multivariable en una escala logarítmica contra la duración del QRS se generó utilizando S-Plus. Un valor P de 2 caras <0,05 se consideró estadísticamente significativo.

Resultados

Las características basales de nuestra muestra se muestran en la tabla 1. La prevalencia de la hipertensión aumentó en todas las categorías de duración del QRS.

Incidencia de ICC en el seguimiento

Durante el seguimiento (media, 12,7 años; rango, 0,4 a 22,3 años), 324 participantes (205 mujeres) desarrollaron ICC, incluyendo 231 (17,3%) de 1339 individuos en el grupo de QRS normal, 62 (20,2%) de 307 personas con BBB incompleto, y 31 (27,4%) de 113 participantes con BBB completo. La supervivencia libre de ICC disminuyó con el aumento de la categoría de duración del QRS basal (figura 1; log-rank P<0,0001). Las tasas de incidencia de ICC aumentaron en las categorías de duración del QRS de forma gradual en ambos sexos (tabla 2). Los antecedentes de IM en la semana anterior al inicio de la ICC estaban presentes en 57 (24,7%) de los 231 casos de ICC en el grupo de QRS normal, en 10 (16,1%) de los 62 casos de ICC en el grupo de BBB incompleto y en sólo 4 (12,9%) de los 31 casos de ICC en el grupo de BBB completo.

Modelos multivariables con categorías de duración del QRS

En los modelos multivariables de Cox dependientes del tiempo (covariables y categorías de duración del QRS actualizadas cada 2 años), el BBB incompleto se asoció con un riesgo 1.43 veces el riesgo de ICC (P=0,03), mientras que los individuos con BBB completo experimentaron un riesgo 1,74 veces mayor de ICC (P<0,001) en comparación con el grupo de referencia (Tabla 3, modelo 1). El aumento gradual del riesgo de ICC en todas las categorías de QRS se confirmó en los modelos de tendencia.

En la línea de base, 1.091 individuos (62%) tenían datos sobre el SF ecocardiográfico. Se comparó el grupo de individuos con ecocardiogramas adecuados con aquellos con ecocardiogramas inadecuados y se observaron tasas similares de incidencia de ICC en general y en las 3 categorías de QRS (datos no mostrados). En los análisis de 1070 individuos con FS ≥0,29 (tras excluir a 21 individuos con FS disminuida), los resultados de nuestros análisis primarios siguieron siendo robustos (tabla 3, modelo 2). Al realizar un ajuste adicional para la masa basal del VI y la FE de forma secuencial (tabla 3, modelos 3 y 4), se mantuvo la asociación del BBB completo con el riesgo de ICC, pero las relaciones del BBB incompleto con el riesgo de ICC pasaron a ser estadísticamente significativas en el límite. En estos modelos, el aumento gradual del riesgo de ICC a través de las categorías de QRS siguió siendo sólido (tendencia a través de las categorías, Tabla 3, modelos 3 y 4).

Modelos multivariables con la duración basal del QRS como variable continua

En los modelos multivariables con la duración basal del logaritmo del QRS modelada como variable continua, la incidencia de la ICC aumentó con un intervalo QRS más largo en los modelos ajustados por edad y sexo y en los modelos multivariables (HR por SD, 1,23; IC del 95%, 1,08 a 1,38; P<0,001). Un aumento de 1 DS (0,15) en el log-QRS corresponde a un aumento de 1,2 veces la duración del QRS en unidades originales, o aproximadamente un incremento de 20 ms; por lo tanto, puede representar un aumento de 80 a 100 ms o de 100 a 120 ms. El examen de las splines de regresión demostró un aumento del riesgo de ICC con el incremento de la duración del QRS basal que se hizo más pronunciado para los valores de QRS ≥100 ms (figura 2).

Análisis adicionales

Modificación del efecto

No hubo modificación del efecto según el sexo, el IMC o el estado de hipertensión. Al estratificar nuestra muestra en 2 grupos de edad (<70 frente a ≥70 años), la asociación de la duración del QRS con la incidencia de la ICC siguió siendo estadísticamente significativa para los individuos de edad ≥70 años (HR por incremento de SD en el log QRS, 1,26; IC del 95%, 1,07 a 1,48; P=0,005), pero se atenuó en aquellos <70 años (HR por incremento de SD en el log QRS, 1,13; IC del 95%, 0,96 a 1,34; P=0,13).

Duración del QRS dentro del rango normal (<100 ms) e incidencia de ICC

Tipo de BBB al inicio y la incidencia de ICC

Entre los individuos con BBB completo al inicio, los que presentaban BRIH experimentaron las tasas más altas de ICC, los que presentaban BRIH tenían las tasas más bajas y los que presentaban BRIH indeterminado tenían tasas intermedias de ICC (tabla I, disponible en un suplemento en línea en http://www.hypertensionaha.org). En los análisis multivariables, el BRI y el BBB indeterminado se asociaron a una mayor incidencia de ICC (HR ajustado, 4,45; IC del 95%, 2,33 a 8,51 para el BRI; P=0,0001; HR ajustado, 2,18; IC del 95%, 1,13 a 4,20 para el BBB indeterminado; P=0,02), mientras que los individuos con BRI no tuvieron un riesgo mayor estadísticamente significativo de ICC (HR ajustado, 1,73; IC del 95%, 0,93 a 3,21; P=0.08) en comparación con los que tenían una duración del QRS <100 ms.

Tipo de insuficiencia cardíaca asociada a la categoría de duración del QRS inicial

En los análisis exploratorios, se evaluaron 82 participantes (el 25% de los casos de ICC) que se sometieron a una evaluación ecocardiográfica en los 30 días siguientes a su primera hospitalización por ICC (utilizando estimaciones de la FEVI a partir de los registros de hospitalización). De estos casos de ICC, el 64% (37 de 58) en el grupo de duración normal del QRS, el 50% (7 de 14) en el grupo de BBB incompleto y el 50% (5 de 10) en la categoría de BBB completo tenían una FEVI <0,50.

Discusión

Resultados principales

Nuestros resultados principales son tres. En primer lugar, observamos una asociación significativa de una mayor duración del QRS con el aumento del riesgo de ICC. Los BBB incompletos y completos se asociaron con un riesgo 1,5 y 2 veces mayor de ICC, respectivamente. Al ajustar por la masa del VI y la FE basales, la asociación del BBB completo con el riesgo de ICC siguió siendo sólida. Sin embargo, la asociación del BBB incompleto con el riesgo de ICC pasó a ser marginalmente significativa, lo que sugiere que una mayor masa del VI y una menor función sistólica pueden mediar, en parte, el mayor riesgo de ICC en este grupo. En los análisis secundarios restringidos a los individuos con un QRS <100 ms, se observó una tendencia al aumento de la ICC dentro de este intervalo que no alcanzó significación estadística, en consonancia con el mayor riesgo de ICC más allá de este umbral en las curvas de regresión. En segundo lugar, los BBB incompletos y completos al inicio del estudio representaron una proporción modesta (30%) de los casos de ICC durante el seguimiento. Tuvimos una potencia estadística limitada para analizar la variación del riesgo de ICC según el tipo de BBB. La mayoría de los episodios de ICC se produjeron en personas con una duración del QRS basal normal. En tercer lugar, en los análisis secundarios de un subgrupo de individuos que se sometieron a una evaluación ecocardiográfica en los 30 días siguientes a su primera hospitalización por ICC, los BBB incompletos y completos se asociaron con la ICC sistólica y diastólica.

Mecanismos posibles para la asociación de una mayor duración del QRS con el riesgo de ICC

Hay varios mecanismos que pueden explicar la asociación observada de una mayor duración del QRS con el riesgo de ICC. En primer lugar, es posible que la asociación del QRS electrocardiográfico con la ICC esté confundida por la mayor carga de factores de riesgo, como la hipertensión,8 la diabetes2 o la cardiopatía isquémica,27 en los individuos con BBB. Para reducir los posibles factores de confusión, excluimos a los participantes con ICC prevalente e IM al inicio del estudio y ajustamos por hipertensión y otros factores de riesgo (incluido el IM).

En segundo lugar, es concebible que una mayor duración del QRS pueda estar asociada a alteraciones en la estructura y la función del VI.3,9-11,22,28 Realizamos análisis adicionales excluyendo a los participantes con una FS reducida y ajustamos por la masa y la FS del VI. En estos análisis, la asociación del BBB completo con un mayor riesgo de ICC siguió siendo sólida, pero las relaciones del BBB incompleto con el riesgo de ICC se atenuaron. Estos resultados sugieren que la asociación de una mayor duración del QRS con cambios estructurales y funcionales del VI3,9-11,22 puede explicar en parte el mayor riesgo de ICC observado con el BBB incompleto.

Un tercer mecanismo puede ser la mayor prevalencia de la disincronía ventricular en los individuos con QRS más largo, que puede promover el riesgo de ICC. Debido a que el examen inicial fue anterior al uso de la ecocardiografía 2D y Doppler, no pudimos explorar esta posibilidad. En general, es concebible que los 3 mecanismos fisiopatológicos contribuyan al mayor riesgo de ICC en los individuos con una mayor duración del QRS.

Limitaciones

Es difícil concluir sobre la base de nuestro estudio epidemiológico que la asociación de una mayor duración del QRS con un mayor riesgo de ICC sea causal. Incluso si la duración del QRS fuera simplemente un marcador (y no una causa) del riesgo de ICC, la facilidad de medición y la disponibilidad rutinaria lo convertirían en un indicador de riesgo potencialmente útil. Cabe destacar, sin embargo, que la duración del QRS satisface varios de los criterios de Hill29 para la causalidad de las asociaciones, incluida la prolongación de la duración del QRS antes de la ICC (relaciones temporales), la relación dosis-respuesta observada, los hallazgos consistentes en múltiples modelos y una asociación causal biológicamente plausible es (como se detalla en la sección anterior). Se sabe que la medición de la duración del QRS depende del operador, y la reproducibilidad de la medición se ve reducida por la presencia de anomalías de la conducción.30 Para algunos de nuestros análisis que utilizaron las categorías del QRS, combinamos la evaluación de las categorías del QRS al inicio (que fueron informatizadas) con la de los exámenes de seguimiento (que fueron determinados manualmente por los médicos); sostenemos que la determinación del estado de la categoría del QRS no estará sesgada de manera importante por esta estrategia. Sin embargo, sólo utilizamos las mediciones del QRS en la línea de base cuando la duración del QRS se modeló como una variable continua. Nuestra muestra de individuos con ecocardiogramas disponibles era de tamaño modesto; por lo tanto, los resultados de nuestros análisis de subgrupos justifican la confirmación mediante estudios de gran tamaño. El uso de la FS por ecocardiografía en modo M como indicador de la función sistólica del VI es una limitación adicional, porque dicha evaluación refleja la función sistólica de los segmentos basales del VI. Además, aunque se ajustó por la masa del VI, no se tuvo en cuenta la función diastólica del VI, porque esas medidas no estaban disponibles en los exámenes basales. Es importante destacar la limitada generalización de nuestros resultados a otras etnias, dada la muestra de Framingham, mayoritariamente blanca.

Conclusiones

En nuestra amplia muestra comunitaria de individuos de mediana edad y ancianos sin ICC ni IM previos, la mayor duración del QRS electrocardiográfico se asoció con un elevado riesgo de ICC. La asociación fue más llamativa en los individuos con BBB completo, que experimentaron un riesgo 2 veces mayor de ICC en comparación con las personas con una duración normal del QRS (<100 ms). Se justifica la realización de estudios prospectivos adicionales con muestras multiétnicas de mayor tamaño para confirmar nuestros hallazgos y dilucidar los mecanismos que subyacen a la asociación observada.

Notas a pie de página