Desde hace tiempo se conjeturaba la existencia de un vínculo entre la microbiota intestinal y el cerebro, pero en las últimas décadas los estudios han empezado a informar de los efectos causales de la microbiota intestinal en nuestro cerebro y comportamiento, y se han empezado a dilucidar los mecanismos moleculares subyacentes.

Varios estudios tempranos en modelos animales aportaron pruebas de que el estrés puede perturbar la composición de la microbiota intestinal y que los patógenos entéricos pueden afectar al comportamiento del huésped. En 2004, un estudio demostró que los ratones libres de gérmenes (GF) mostraban una respuesta hormonal aumentada al estrés inducido por la restricción física, lo que implica que la microbiota influye en el eje neuroendocrino hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA), el sistema central de respuesta al estrés. Sin embargo, los efectos de la microbiota -o su ausencia- sobre el comportamiento seguían sin estar claros. Siete años más tarde, en 2011, varios hallazgos experimentales en ratones arrojaron luz sobre cómo la falta de microbiota convencional afecta al comportamiento, a la expresión génica en el cerebro y al desarrollo del sistema nervioso.

Los estudios revelaron que los ratones GF y tratados con antibióticos mostraban un comportamiento de ansiedad reducido en comparación con los controles libres de patógenos específicos (SPF). Por ejemplo, se observó que los ratones GF pasaban más tiempo en los brazos abiertos del laberinto elevado (EPM), y en el compartimento iluminado de la caja de luz-oscuridad, que sus homólogos SPF. Las crías de los ratones GF que habían sido convencionalizados con microbiota SPF, pero no los ratones GF convencionalizados como adultos, mostraron un comportamiento similar al de los controles SPF, lo que sugiere que la microbiota puede influir en el cerebro durante un «periodo crítico» del desarrollo.

Trabajos relacionados mostraron un efecto de las diferencias en la microbiota intestinal sobre el comportamiento. Los ratones tratados con una mezcla de antimicrobianos (ATM) mostraron un comportamiento más exploratorio, y los ratones GF BALB/c (que suelen ser tímidos) colonizados con microbiota de otra cepa de ratón mostraron un comportamiento más exploratorio que los que recibieron microbiota BALB/c, y viceversa. Además, se descubrió que el tratamiento de los ratones SPF con el probiótico Lactobacillus rhamnosus (JB-1) reducía el comportamiento ansioso y depresivo.

Además de las diferencias de comportamiento, los cerebros de los animales con microbiota intestinal alterada o ausente mostraban varias diferencias moleculares. Entre ellas se encontraban cambios específicos en los niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF, que se sabe que está modulado en la ansiedad y la depresión), diferencias en la expresión de varios receptores de neurotransmisores y alteraciones en el recambio de ciertos neurotransmisores, incluida la serotonina.

Desde entonces, muchas investigaciones se han centrado en la serotonina como un nodo de las interacciones entre la microbiota intestinal y el cerebro. Se ha descubierto que las bacterias intestinales formadoras de esporas impulsan la producción de serotonina por parte de las células enterocromafines en el colon de los ratones, aunque no se ha aclarado exactamente cómo puede afectar esto al cerebro. Además, los ratones GF machos (pero no las hembras) muestran mayores niveles de serotonina en el hipocampo y niveles plasmáticos de un precursor de la serotonina, lo que sugiere que ciertas influencias de la microbiota intestinal en el cerebro pueden ser específicas del sexo.

La forma en que la microbiota intestinal envía señales al cerebro ha sido objeto de muchas investigaciones. Las pruebas obtenidas en modelos de esclerosis múltiple y accidentes cerebrovasculares sugieren que los cambios en la microbiota intestinal pueden influir indirectamente en el sistema nervioso central a través de los efectos sobre la homeostasis inmunitaria y las respuestas inmunitarias. En apoyo de una ruta mediada por el nervio vago para las señales derivadas del intestino, cortar el nervio vago por debajo del diafragma bloqueó los efectos ansiolíticos y de expresión génica de L. rhamnosus (JB-1). Por el contrario, la ablación del nervio vago o de los nervios simpáticos no impidió los efectos de la ATM sobre el comportamiento ansioso, y los ratones tratados con ATM no mostraron signos evidentes de inflamación intestinal ni alteraciones en los niveles de neurotransmisores entéricos, lo que indica que algunas rutas de comunicación entre el intestino y el cerebro podrían ser independientes de los sistemas inmunológico y nervioso.

De hecho, investigaciones posteriores han empezado a descubrir otros medios de comunicación entre el intestino y el cerebro, en particular, productos derivados de microorganismos que pueden señalar directa o indirectamente al sistema nervioso. Por ejemplo, las crías de ratones inmunodeprimidos mostraban disbiosis intestinal, alteración de la integridad intestinal y anomalías de comportamiento (incluido el comportamiento de ansiedad), así como niveles séricos elevados de un metabolito microbiano que, cuando se inyectaba en ratones de tipo salvaje, inducía un comportamiento de ansiedad. Del mismo modo, en un modelo de la enfermedad de Parkinson (un trastorno neurológico asociado a la agregación de α-sinucleína en el cerebro) la presencia de microbiota intestinal o de ácidos grasos de cadena corta producidos por la microbiota fomentó la neuroinflamación, las deficiencias motoras y la patología de la α-sinucleína.

Casi todos los trabajos realizados en este campo hasta la fecha se han llevado a cabo en modelos animales, y establecer si esos hallazgos se trasladan a los seres humanos será crucial aunque difícil. Como ejemplo de esta tarea, un estudio investigó la relación entre la composición de la microbiota fecal y la calidad de vida utilizando datos de más de 1.000 personas. Además de identificar géneros bacterianos asociados a una mayor calidad de vida o a la depresión, llevaron a cabo análisis metagenómicos que indicaron que el potencial de los microorganismos para sintetizar ciertos metabolitos neuroactivos también podría correlacionarse con el bienestar mental.

En conjunto, los estudios descritos anteriormente han sentado las bases para nuestra comprensión de los efectos de la microbiota intestinal en el cerebro y el comportamiento, y los mecanismos que los subyacen, y representan los esfuerzos iniciales para explorar la relevancia de los hallazgos en modelos animales para los seres humanos.