Nobuaki Nagashima tenía unos veinticinco años cuando empezó a sentir que su cuerpo se rompía. Se encontraba en Hokkaido, la prefectura más septentrional de Japón, donde durante 12 años había sido miembro del ejército, practicando enérgicamente ejercicios de entrenamiento en la nieve. La enfermedad se fue sucediendo poco a poco: cataratas a los 25 años, dolores en las caderas a los 28, problemas de piel en la pierna a los 30.

A los 33 años le diagnosticaron el síndrome de Werner, una enfermedad que hace que el cuerpo envejezca demasiado rápido. Entre otras cosas, se manifiesta en forma de arrugas, pérdida de peso, canas y calvicie. También se sabe que provoca el endurecimiento de las arterias, la insuficiencia cardíaca, la diabetes y el cáncer.

Me encuentro con Nagashima bajo la luz blanca de una sala del Hospital Universitario de Chiba, a unos 40 kilómetros al oeste de Tokio. Una gorra gris cubre su cabeza sin pelo y con manchas de hígado. Sus cejas se reducen a unos pocos mechones. Unas gafas de montura negra le ayudan a mejorar su vista, y las articulaciones de su cadera -reemplazadas por otras artificiales a causa de la artritis- le duelen cuando se levanta para caminar lentamente por la habitación. Son dolencias que cabría esperar de una persona de 80 años. Pero Nagashima sólo tiene 43.

Me cuenta que ha estado entrando y saliendo del hospital desde que le diagnosticaron la enfermedad. Que el deterioro de su salud le obligó a dejar el ejército. Nagashima se ha sometido a cinco o seis operaciones, desde los dedos de los pies hasta las caderas y los ojos, para tratar dolencias relacionadas con el envejecimiento. Ha perdido 15 kilos desde que se le diagnosticó por primera vez. Necesita un bastón para recorrer una distancia superior a unos pocos metros, y tiene un trabajo temporal en el Ayuntamiento, yendo a la oficina cuando su cuerpo se lo permite pero trabajando desde casa cuando no es así.

Recuerda haber conducido a casa después de su diagnóstico, llorando para sí mismo. Cuando se lo contó a sus padres, su madre se disculpó por no haber dado a luz a una persona más fuerte. Pero su padre le dijo que si podía soportar esta enfermedad, era realmente fuerte, y tal vez los científicos aprenderían de él, adquiriendo conocimientos que podrían ayudar a otros.

Además de los cromosomas sexuales X e Y, heredamos dos copias de cada gen de nuestro cuerpo: una de nuestra madre y otra de nuestro padre. El síndrome de Werner es lo que se denomina un trastorno autosómico recesivo, lo que significa que sólo se manifiesta cuando una persona hereda una versión mutada de un gen llamado WRN de ambos padres.

Los padres de Nagashima envejecen normalmente. Cada uno de ellos tiene una copia funcional del WRN, por lo que sus cuerpos no muestran ningún síntoma de la enfermedad. Pero él tuvo la mala suerte de recibir dos copias mutadas del WRN. Sus abuelos siguen vivos y tan bien como cabría esperar para una pareja de 90 años, y la familia no conoce ningún otro caso de Werner en su historial familiar.

El WRN no se descubrió hasta 1996, y desde entonces ha habido pocos ejemplos de Werner. En 2008, sólo había 1.487 casos documentados en todo el mundo, de los cuales 1.128 se encontraban en Japón.

Para que no parezca una afección exclusivamente japonesa, George Martin, codirector del Registro Internacional del Síndrome de Werner de la Universidad de Washington, cree que el número de casos reales en todo el mundo es unas siete veces mayor que las cifras registradas en la actualidad. Dice que la mayoría de los casos en el mundo no habrán llegado a conocimiento de ningún médico o registro.

El enorme desequilibrio en los casos japoneses lo achaca a dos factores. En primer lugar, las montañas e islas del paisaje japonés y el efecto de aislamiento que ha tenido en la población a lo largo de la historia: los habitantes de las regiones más aisladas en el pasado tenían más probabilidades de acabar teniendo hijos con alguien más parecido a ellos genéticamente. Un efecto similar se observa en la isla italiana de Cerdeña, donde también hay un grupo de casos de Werner. En segundo lugar, la sorprendente naturaleza de la enfermedad y la mayor frecuencia con la que aparece en Japón (se calcula que afecta a una de cada millón de personas en todo el mundo, pero a una de cada 100.000 en Japón), significa que el sistema médico japonés está más atento que la mayoría cuando aparece el síndrome de Werner.

En el Hospital de la Universidad de Chiba, tienen los registros de 269 pacientes diagnosticados clínicamente en total, 116 de los cuales siguen vivos. Uno de ellos es Sachi Suga, que sólo puede desplazarse en silla de ruedas. Sus músculos están tan débiles que ya no puede entrar y salir de la bañera, lo que le dificulta mantener la práctica japonesa del ofuro, el ritual de relajarse cada noche en una bañera profunda de agua caliente humeante. Solía preparar el desayuno con regularidad para ella y su marido, pero ahora no puede permanecer de pie frente a los fogones más de uno o dos minutos seguidos. Ha recurrido a preparar la noche anterior una sopa de miso más rápida, que él se come antes de salir a trabajar a las 5.30 de la mañana.

Con una peluca negra corta, Suga tiene unas muñecas pequeñas y delicadas como el cristal, y me habla en un susurro ronco y gutural. Me habla de la asistenta a domicilio que la visita tres veces por semana para ayudarle a vendar sus piernas cubiertas de úlceras. Tiene un terrible dolor de espalda y de piernas. «Me duele tanto que quería que me cortaran las piernas». Sin embargo, el lado positivo es que esta mujer de 64 años ha superado hace tiempo la esperanza de vida media de unos 55 años para las personas con síndrome de Werner.

Sólo un puñado de personas con Werner acuden actualmente a Chiba. Recientemente, han creado un grupo de apoyo. «Una vez que comenzó nuestra conversación, me olvidé por completo del dolor», dice Suga. Nagashima dice que las reuniones suelen terminar con la misma pregunta: «¿Por qué tengo esta enfermedad?»

Si se desenredaran los 23 pares de cromosomas de una de las células, se obtendrían unos dos metros de ADN. Ese ADN está plegado en un espacio de aproximadamente una 10.000ª parte de esa distancia, mucho más compacto que incluso el diseño de origami más apretado. Esta compactación se produce con la ayuda de unas proteínas llamadas histonas.

El ADN, y las histonas que lo empaquetan, pueden adquirir marcas químicas. Éstas no cambian los genes subyacentes, pero tienen el poder de silenciar o amplificar la actividad de un gen. El lugar en el que se colocan las marcas o la forma que adoptan parece estar influenciado por nuestras experiencias y el entorno, por ejemplo, en respuesta al tabaco o al estrés. Algunas parecen deberse al azar o ser el resultado de una mutación, como en el caso del cáncer. Los científicos llaman a este paisaje de marcas el epigenoma. Aún no sabemos exactamente por qué nuestras células añaden estas marcas epigenéticas, pero algunas de ellas parecen estar relacionadas con el envejecimiento.

Steve Horvath, catedrático de genética humana y bioestadística de la Universidad de California en Los Ángeles, ha utilizado un tipo de ellas, denominadas marcas de metilación, para crear un «reloj epigenético» que, según él, va más allá de los signos externos del envejecimiento, como las arrugas o las canas, para medir con mayor precisión la edad biológica. Las marcas pueden leerse en muestras de sangre, orina, órganos o tejidos de la piel.

El equipo de Horvath analizó las células sanguíneas de 18 personas con síndrome de Werner. Era como si el marcado de metilación se produjera en avance rápido: las células tenían una edad epigenética notablemente superior a las de un grupo de control sin Werner.

La información genética de Nagashima y Suga forma parte de una base de datos de la Universidad de Chiba. También existe una base de datos de todo Japón sobre el síndrome de Werner y el Registro Internacional de la Universidad de Washington. Estos registros están proporcionando a los investigadores información sobre el funcionamiento de nuestros genes, su interacción con el epigenoma y su relación con el envejecimiento en su conjunto.

Los científicos comprenden ahora que el RWN es clave para el funcionamiento de toda la célula, de todo nuestro ADN, en su lectura, copia, despliegue y reparación. La alteración del WRN provoca una inestabilidad generalizada en todo el genoma. «La integridad del ADN se altera y se producen más mutaciones, más eliminaciones y aberraciones. Esto ocurre en todas las células», dice George Martin. «Se cortan grandes trozos y se reordenan». Las anomalías no sólo están en el ADN, sino también en las marcas epigenéticas que lo rodean.

La pregunta del millón es si estas marcas son huellas de las enfermedades y el envejecimiento o si las marcas causan enfermedades y envejecimiento y, en última instancia, la muerte. Y si se trata de esto último, ¿podría la edición o eliminación de las marcas epigenéticas prevenir o revertir alguna parte del envejecimiento o de las enfermedades relacionadas con la edad?

Antes de poder responder a eso, el hecho es que sabemos relativamente poco sobre los procesos a través de los cuales se añaden realmente las marcas epigenéticas y por qué. Horvath considera que las marcas de metilación son como la esfera de un reloj, pero no necesariamente el mecanismo subyacente que lo hace funcionar. Las tuercas y los tornillos pueden ser indicados por pistas como el gen WRN, y otros investigadores han estado obteniendo más visiones debajo de la superficie.

En 2006 y 2007, el investigador japonés Shinya Yamanaka publicó dos estudios que encontraron que poner cuatro genes específicos -ahora llamados factores Yamanaka- en cualquier célula adulta podría rebobinarla a un estado embrionario anterior, una célula madre, a partir de la cual podría convertirse en cualquier otro tipo de célula. Este método, que le valió a Yamanaka el Premio Nobel, se ha convertido en el eje de los estudios sobre células madre. Pero lo más interesante fue que restableció por completo la edad epigenética de las células a una etapa prenatal, borrando las marcas epigenéticas.

Los investigadores reprodujeron los experimentos de Yamanaka en ratones con una enfermedad llamada síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, que presenta síntomas similares a los de Werner pero que sólo afecta a los niños (a Werner se le llama a veces progeria del adulto). Sorprendentemente, los ratones rejuvenecieron brevemente, pero murieron en un par de días. La reprogramación total de las células también había conducido al cáncer y a la pérdida de la capacidad de funcionamiento de las células.

Después, en 2016, los científicos del Instituto Salk de California diseñaron una forma de rejuvenecer parcialmente las células de los ratones con progeria utilizando una dosis más baja de los factores Yamanaka durante un periodo más corto. El envejecimiento prematuro se ralentizó en estos ratones. No sólo parecían más sanos y vivos que los ratones con progeria que no se habían sometido al tratamiento, sino que se comprobó que sus células tenían menos marcas epigenéticas. Además, vivieron un 30% más que los ratones no tratados. Cuando los investigadores aplicaron este mismo tratamiento a ratones que envejecían normalmente, sus páncreas y músculos también rejuvenecieron.

Por otra parte, los mismos científicos también están utilizando la tecnología de edición de genes en ratones para añadir o restar otras marcas epigenéticas y ver qué ocurre. También están tratando de modificar las proteínas de las histonas para ver si eso puede alterar la actividad de los genes. Algunas de estas técnicas ya han dado resultados para revertir la diabetes, las enfermedades renales y la distrofia muscular en ratones. El equipo está probando ahora experimentos similares en roedores para ver si pueden reducir los síntomas de la artritis y la enfermedad de Parkinson.

La gran pregunta sigue siendo: ¿la desaparición de las marcas epigenéticas está relacionada con la reversión del desarrollo celular -y posiblemente el envejecimiento de la célula- o es un efecto secundario no relacionado? Los científicos siguen tratando de entender cómo se relacionan los cambios en las marcas epigenéticas con el envejecimiento, y cómo los factores de Yamanaka son capaces de revertir las condiciones relacionadas con la edad.

Horvath dice que, desde el punto de vista epigenético, hay claros puntos en común en el envejecimiento en muchas regiones del cuerpo. El envejecimiento epigenético en el cerebro es similar al del hígado o el riñón, mostrando patrones similares de marcas de metilación. Según Horvath, el envejecimiento es bastante sencillo, ya que es altamente reproducible en diferentes órganos, y cuando se observa en términos de estas marcas, «hay una fiebre en torno a la idea de reajustar o reprogramar el reloj epigenético. Ve un enorme potencial en todo ello, pero dice que tiene el aspecto de una fiebre del oro. «Todo el mundo tiene una pala en la mano»

Jamie Hackett, biólogo molecular del Laboratorio Europeo de Biología Molecular de Roma, dice que el entusiasmo proviene de la sugerencia de que se puede tener una influencia sobre los genes. Antes existía la sensación fatalista de estar atado a lo que te viene dado y no poder hacer nada al respecto.

De vuelta en la habitación del hospital de Chiba, Nagashima se quita una de sus zapatillas de deporte de caña alta, que ha acolchado con plantillas para hacer más llevadero el caminar.

Me habla de su antigua novia. Habían querido casarse. Ella se mostró comprensiva tras el diagnóstico de él e incluso se sometió a una prueba genética para estar segura de que no transmitiría la enfermedad a sus hijos. Pero cuando los padres de ella descubrieron su condición, lo desaprobaron. La relación terminó.

Ahora tiene una nueva novia. Quiere convertirla en su compañera de vida, me dice, pero para ello debe armarse de valor y pedir el permiso de los padres de ella.

Nagashima se baja un calcetín marrón, dejando al descubierto un vendaje blanco que envuelve la planta de su pie y sus tobillos hinchados. Debajo, su piel está en carne viva, revelando úlceras rojas causadas por su enfermedad. «Itai», dice. Le duele. Luego sonríe. «Gambatte», dice, «aguantaré».

Este artículo apareció por primera vez en Mosaic y se vuelve a publicar aquí bajo una licencia Creative Commons.