La comunidad cardiológica está despertando a una epidemia desenfrenada de diabetes tipo II y su compañero común, el síndrome metabólico. A medida que aumenta la ponderación de la población estadounidense, se incrementa la constelación mórbida de obesidad, hipertensión, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina y dislipidemia (caracterizada por abundantes lipoproteínas ricas en triglicéridos (TG), bajos niveles de lipoproteínas de alta densidad ateroprotectoras y partículas pequeñas y densas de lipoproteínas de baja densidad).1 Los trabajos pioneros de varios laboratorios nos han proporcionado conocimientos fisiopatológicos para comprender algunas de las complicaciones vasculares de la diabetes. Ante la hiperglucemia, las moléculas de glucosa se conjugan mediante un mecanismo no enzimático con las cadenas laterales reactivas del aminoácido lisina en las moléculas proteicas (Figura). A través de una serie de reacciones químicas bien conocidas, esta glicación no enzimática puede generar en última instancia condensados de mayor peso molecular conocidos como productos finales de glicación avanzada (AGE).2,3 La formación de caramelo a partir del azúcar proporciona una analogía sencilla de este proceso. Estas reacciones pueden ser bastante generalizadas, ya que se producen tanto dentro como fuera de la célula, modificando químicamente y alterando potencialmente las funciones no sólo de las proteínas, sino también de los lípidos y los ácidos nucleicos.

Los investigadores han reconocido la acumulación de macromoléculas modificadas por AGE durante muchos años. Sin embargo, descubrimientos recientes han aportado un nuevo vínculo entre las proteínas modificadas por AGE y el comportamiento alterado de las células implicadas en la enfermedad arterial. Stern y sus colegas caracterizaron un receptor de superficie celular para los AGE (RAGE).2 Varios grupos han demostrado que la participación de RAGE puede activar las funciones inflamatorias de las células endoteliales, las células musculares lisas y los macrófagos, tipos celulares íntimamente implicados en la aterogénesis. La participación de RAGE también puede aumentar el estrés oxidativo. Además de unirse a los AGE, RAGE puede unirse a las citocinas de la familia S100/calgranulina, lo que proporciona otro vínculo entre la expresión de RAGE y la inflamación, un proceso que ahora reconocemos como fundamental en la creación y complicación de las lesiones ateroscleróticas.

Previamente, Schmidt, Stern y sus colegas demostraron que la interrupción de la señalización de AGE en ratones propensos a la aterosclerosis mediante la infusión de un señuelo, una forma soluble de RAGE, disminuía la formación de nuevos ateromas. En el presente número de Circulation, este grupo demuestra ahora que la administración de RAGE soluble puede detener la progresión de un ateroma ya establecido.4 Este tratamiento reduce el tamaño de las lesiones y también modifica las características cualitativas de las placas que indican una reducción de la inflamación y un aumento de la «estabilidad».5 La inhibición de la señalización de RAGE redujo los niveles de proteinasas que degradan la matriz y aumentó los niveles de colágeno intersticial, el protector crucial de la integridad de la cubierta fibrosa de la placa. Estos nuevos e importantes experimentos no sólo hacen avanzar nuestros conocimientos sobre la fisiopatología de la aterosclerosis experimental en estos ratones diabéticos propensos a la aterosclerosis, sino que también apuntan a una nueva diana terapéutica de considerable interés, dada la epidemia de enfermedad vascular diabética a la que nos enfrentamos actualmente.

La formación de AGE se relaciona presumiblemente con el nivel de glucemia. De hecho, nuestro índice clínico de control glucémico comúnmente utilizado, la hemoglobina A1C, mide una proteína (hemoglobina) que ha sufrido una glicación no enzimática, y se correlaciona con los niveles de AGE. Los tratamientos que reducen la glucemia disminuyen el nivel de esta proteína glicosilada indicadora. Dada esta relación entre el control glucémico y los ligandos de RAGE, cabría suponer lógicamente que un control glucémico estricto protegería contra las complicaciones vasculares diabéticas. De hecho, varios ensayos clínicos importantes han demostrado que un control glucémico estricto reduce significativamente la incidencia de complicaciones microvasculares de la diabetes, como la nefropatía, la retinopatía y la neuropatía.6-9

Sin embargo, la hipótesis plausible de que un control glucémico estricto reduciría igualmente el riesgo de complicaciones macrovasculares de la diabetes, como el infarto de miocardio, ha eludido hasta ahora una amplia prueba clínica. Varios ensayos clínicos bien realizados, como el University Group Diabetes Program (UGDP) y el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), entre otros, sólo han encontrado una relación limitada, si es que hay alguna, entre el control glucémico y las manifestaciones macrovasculares de la diabetes (tabla 1).6-9 En marcado contraste, numerosos estudios muestran sistemáticamente que las intervenciones farmacológicas dirigidas a la dislipidemia y la hipertensión asociadas a la diabetes de tipo II pueden reducir con creces el riesgo de complicaciones macrovasculares en estos pacientes. Por lo tanto, el objetivo de demostrar que el control glucémico también puede reducir el riesgo de infarto de miocardio o de accidente cerebrovascular todavía parece inalcanzable.8,9

Los ensayos clínicos indican que un control glucémico estricto previene la enfermedad microvascular en mayor medida que las manifestaciones macrovasculares. Múltiples factores pueden contribuir a esta disparidad (Tabla 2). Es posible que los estudios realizados hasta ahora no tengan la potencia suficiente para resolver la cuestión, ya que a menudo muestran una tendencia a la disminución de los eventos cardiovasculares, pero no alcanzan la significación estadística. De hecho, el brazo de tratamiento antidiabético intensivo en el UKPDS informó de una reducción del 16% en el infarto de miocardio (IM) (p=0,052). Incluso si la falta de potencia contribuye a esta posible paradoja de la glucosa, parece que los tratamientos antidiabéticos actuales no igualan el impacto de tratamientos como las estatinas o la interrupción de la señalización de la angiotensina II (tabla 1).

Las intervenciones específicas utilizadas para reducir la glucemia también pueden contribuir a la incapacidad de mostrar disminuciones en los puntos finales macrovasculares. Con algunos tratamientos antidiabéticos, los efectos adversos pueden contrarrestar los beneficios potenciales. En general, las intervenciones que aumentan el aporte de insulina (p. ej., la propia insulina y las sulfonilureas) han resultado menos prometedoras para limitar las complicaciones cardiovasculares que las que mejoran la utilización de la glucosa o reducen la resistencia a la insulina. De hecho, en un brazo del UKPDS, la monoterapia con metformina redujo el IM en un 39% (P≈0,01) en un subgrupo con sobrepeso, un beneficio que no se observó en los pacientes que requerían metformina más sulfonilureas o insulina.10 Las tiazolidinedionas (las «glitazonas») son muy prometedoras como sensibilizadores a la insulina y merecen una cuidadosa evaluación clínica en cuanto a su beneficio cardiovascular.11

Quizá una duración demasiado corta o la instauración demasiado tardía de un mejor control glucémico expliquen la falta de efecto sobre los puntos finales relacionados con la aterosclerosis en los pacientes con diabetes. Sabemos que las alteraciones metabólicas de la diabetes de tipo II preceden en muchos años al desarrollo de la diabetes franca. Por lo tanto, la hiperglucemia puede haber provocado gradualmente sus daños a lo largo del tiempo de tal manera que la duración de la intervención ofrecida en los ensayos clínicos no es suficiente para revertir sus estragos. Sin embargo, a lo largo de una duración similar del tratamiento (de 3 a 5 años), otras intervenciones pueden reducir los acontecimientos macrovasculares, como se ha demostrado con las estatinas, los fibratos y los agentes que interrumpen la señalización de la angiotensina II.

La expectativa de que el control glucémico estricto por sí solo puede mitigar la aterosclerosis en la diabetes de tipo II no tiene en cuenta la multiplicidad de factores metabólicos e inflamatorios que contribuyen a ello (figura). El propio tejido adiposo puede liberar estímulos proinflamatorios que bien pueden producir «ecos» a nivel de la pared arterial.12 Además, el factor de necrosis tumoral-α y otras citocinas proinflamatorias producidas por los adipocitos pueden aumentar la producción en el hígado de fibrinógeno e inhibidor del activador del plasminógeno, inclinando la balanza hemostática en la pared del vaso hacia la trombosis. Estas citocinas pueden engendrar la producción de proteína C reactiva de los hepatocitos. La proteína C reactiva no sólo puede marcar el riesgo de complicaciones vasculares, sino que también puede participar como mediador proinflamatorio13 e incluso predecir la aparición de una nueva diabetes.14

Además, el complejo patrón de dislipidemia que suele darse en la diabetes de tipo II también puede promover la inflamación arterial y, por tanto, la aterogénesis. Aunque los pacientes con diabetes de tipo II suelen tener niveles medios de LDL, suelen presentar anomalías cualitativas en estas partículas. Las LDL pequeñas y densas típicas de la diabetes de tipo II son especialmente susceptibles de sufrir modificaciones oxidativas y, por tanto, de desencadenar la inflamación. Las lipoproteínas ricas en TG, como la β-lipoproteína de muy baja densidad, también pueden incitar a la inflamación mediante la activación del factor de transcripción NF-κB, un orquestador de la expresión de genes proinflamatorios relacionados con la aterogénesis.15 Los niveles bajos de HDL roban a la pared del vaso una partícula protectora que promueve el eflujo de lípidos de la pared arterial y transporta enzimas antioxidantes. Por lo tanto, la complejidad multifactorial de la enfermedad vascular diabética puede obstaculizar la capacidad del control glucémico estricto para prevenir los episodios ateroscleróticos. Aunque el estudio de Bucciarelli et al4 sugiere un papel importante de RAGE en la progresión del ateroma, debemos reconocer, no obstante, que el tratamiento de la enfermedad macrovascular diabética requiere mucho más que la atención a la glucemia.

Aunque esperamos con interés los ensayos actuales y futuros con los fármacos antidiabéticos existentes y el desarrollo de nuevos tratamientos para la enfermedad macrovascular diabética, no debemos olvidar la aplicación de las terapias conocidas actualmente para prevenir las complicaciones vasculares de la diabetes. Las estrategias probadas incluyen el tratamiento del estado protrombótico con aspirina, el tratamiento de la dislipidemia según los valores indicados por las directrices nacionales y la consecución de los objetivos de presión arterial de 130/85 mm Hg, tal y como establece la Asociación Americana de Diabetes.9 Las modificaciones no farmacológicas del estilo de vida, aunque son difíciles de conseguir en la práctica, pueden mejorar de forma impresionante las variables metabólicas en la diabetes tipo II correlacionadas con los eventos cardiovasculares. Sobre la base de las emocionantes y novedosas vías de investigación, como las representadas por el trabajo de Bucciarelli et al,4 podemos esperar una «era de la AGE» como futuro objetivo de la terapia. Además de la paradoja de la glucosa, nos enfrentamos a una «paradoja del tratamiento»: la insuficiente adopción de terapias que puedan mejorar los puntos finales macrovasculares en la diabetes. Aunque esperamos los avances del mañana, debemos aplicar hoy nuestras actuales directrices preventivas con un fervor intensificado para reducir la creciente carga de morbilidad y mortalidad cardiovascular entre los pacientes con diabetes.

Las opiniones expresadas en este editorial no son necesariamente las de los editores ni las de la American Heart Association.

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