LA GENÉTICA DE LA PIGMENTACIÓN HUMANA-UN COMPLEJO PUZZLE
La bioquímica de la eumelanina y la feomelanina han sido caracterizadas por Prota y sus colegas durante las últimas décadas, pero la mayor parte de lo que hemos aprendido sobre la genética de la pigmentación se ha derivado de estudios de genética molecular de raros defectos de pigmentación en el hombre y en sistemas modelo como Mus musculus (ratón doméstico) y Drosophila melanogaster (mosca de la fruta común). Los estudios de pedigrí en humanos realizados a mediados de los años setenta sugirieron que la variación del color del iris es una función de dos loci: un único locus responsable de la despigmentación del iris, que no afecta a la piel ni al pelo, y otro gen pleiotrópico para la reducción del pigmento en todos los tejidos (Brues 1975). Por ejemplo, la disección del rasgo de albinismo oculocutáneo (OCA) en humanos ha demostrado que muchos defectos de pigmentación se deben a lesiones en el gen TYR, lo que ha dado lugar a su designación como OCA negativos a la tirosinasa (TYR) (Oetting & King 1991, 1992, 1993, 1999; véase la base de datos de albinismo, en el momento de escribir este artículo ubicada en www.cbc.umn.edu/tad/). De hecho, hay más de dos docenas de productos génicos (según algunos autores, hasta 40 productos) que se cree que están implicados en la producción, distribución y metabolismo de la melanina humana. Estos productos funcionan a nivel de la disponibilidad de sustrato (niveles de tirosina y DOPA), la transcripción de los productos génicos, la deposición, las interacciones receptor-ligando implicadas en las vías de transducción de señales y el comportamiento migratorio de los melanosomas (véase la Figura 9-1).
Dado que TYR está presente tanto en los eumelanosomas como en los feomelanosomas, y cataliza el paso limitante de la biosíntesis de la melanina, es de cierto interés que el grado de pigmentación de los iris, la piel y el pelo humanos se correlacione bien con la amplitud de los niveles de mensajes de TYR (Lindsey et al. 2001). En los eumelanosomas, también están presentes otras proteínas similares a TYR, incluyendo TYRP1 y DCT, que están ausentes en los feomelanocitos y que se cree que están implicadas en la producción de eumelanina pero no de feomelanina (véase la Figura 9-1). El producto del gen OCA2 está presente en ambos tipos de melanosomas y se cree que es necesario para establecer las condiciones de pH adecuadas dentro del lumen del melanosoma (Ancans et al. 2001; Puri et al. 2000). El MC1R codifica un receptor transmembrana de siete pasos acoplado a la proteína G que interactúa con las hormonas peptídicas derivadas de la proopiomelanocortina (POMC), incluyendo la hormona estimulante de los melanocitos α (αMSH) y la hormona adrenocorticotrófica (ACTH). Al unirse a la hormona peptídica, se cree que el MC1R regula la conmutación de la eumelanogénesis y la feomelanogénesis mediada por el pH mediante la alteración de los niveles de AMPc (que se tratará más adelante). Se cree que los queratinocitos que absorben los melanosomas participan en una comunicación de retroalimentación a través de la producción de estas hormonas peptídicas.
La transcripción, y en última instancia la expresión de cada uno de estos genes está bajo el control del factor de transcripción asociado a la microftalmia (MITF), y el transporte de los melanosomas a lo largo de los procesos dendríticos está mediado por miosinas como MYO5A (miosina 5A) y AP3D1 (beta-adaptina 3D1).
Aunque la investigación sobre los mutantes de la pigmentación ha dejado claro que un pequeño subconjunto de genes es en gran medida responsable de los defectos catastróficos de la pigmentación en ratones y en el hombre (albinismo oculocutáneo, o OCA), hasta hace poco no estaba claro si los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) comunes en estos genes contribuyen a (o están vinculados a) la variación natural en la eumelanina/feomelanina y los fenotipos de pigmentación. Las primeras investigaciones genéticas sobre la pigmentación humana se centraron en la búsqueda de vínculos y en los métodos de asociación de genes candidatos. Con el color del iris, por ejemplo, se localizó un locus de iris marrón en un intervalo que contenía los genes OCA2 y MYO5A (Eiberg & Mohr 1996), y para el color del pelo, se ha demostrado que polimorfismos específicos en el gen MC1R están asociados con el pelo rojo y el color azul del iris en poblaciones relativamente aisladas (Flanagan et al. 2000; Koppula et al. 1997; Robbins et al. 1993; Schioth et al. 1999; Smith et al. 1998; Valverde et al. 1995). Se ha informado de que un polimorfismo ASIP está asociado tanto al color marrón del iris como al del cabello (Kanetsky et al. 2002).
Sin embargo, la penetración de cada uno de estos alelos parece ser baja y, en general, parecen explicar sólo una cantidad muy pequeña de la variación global de los colores del iris dentro de la población humana (Spritz et al. 1995). De hecho, hasta hace poco los estudios de un solo gen no han proporcionado una base sólida para comprender la compleja genética de cualquier rasgo de pigmentación humana. Dado que la mayoría de los rasgos humanos tienen orígenes genéticos complejos y son cualitativa y cuantitativamente complejos (en los que el conjunto es a menudo mayor que la suma de sus partes), se necesitan diseños de estudio innovadores basados en la genómica y métodos analíticos para el cribado de datos genéticos in silico que respeten la complejidad genética, por ejemplo, los componentes multifactoriales y/o de fase conocidos de la varianza genética dominante y epistática. El primer paso, sin embargo, es definir el complemento de loci que a nivel de secuencia explican la varianza en el valor del rasgo, y de éstos, los que lo hacen en un sentido marginal o penetrante serán los más fáciles de encontrar.
La abundancia de candidatos a genes de pigmentación a partir de estudios de mutantes de ratón y humanos albinos proporciona un punto de partida desde el que podemos empezar a diseccionar la variación en los fenotipos naturales de pigmentación. Sin embargo, los estudios centrados en estos genes hasta hace poco no habían dado muchos frutos, poniendo de manifiesto la complejidad del rasgo y las diferencias de mecanismo en los distintos tejidos, en lugar de proporcionar piezas de rompecabezas sencillas y fáciles de entender que pudieran aplicarse de forma genérica. Por ejemplo, aunque TYR es el paso que limita la producción de melanina, la complejidad de los fenotipos de OCA ha ilustrado que TYR no es el único gen implicado en la pigmentación (Lee et al. 1994). Aunque la mayoría de los pacientes de OCA con TYR negativo están completamente despigmentados, los ratones albinos de iris oscuro (C44H) y sus homólogos oculocutáneos humanos de tipo IB muestran una falta de pigmento en todos los tejidos excepto en el iris (Schmidt & Beermann 1994). El estudio de otros fenotipos de OCA positivos para TYR ha demostrado que, además de TYR, la proteína oculocutánea 2 (OCA2) (Durham-Pierre et al. 1994, 1996; Gardner et al. 1992; Hamabe et al. 1991), la proteína similar a la tirosinasa (TYRP1) (Abbott et al. 1991; Boissy et al. 1996; Chintamaneni et al. 1991), el receptor de melanocortina (MC1R) (Flanagan et al. 2000; Robbins et al. 1993; Smith et al. 1998), y los loci de la adaptina 3B (AP3B1) (Ooi et al. 1997), así como otros genes (revisados por Sturm et al. 2001) son necesarios para la pigmentación normal del iris humano.
La situación es igualmente compleja para la pigmentación del pelo y la piel. Para cada uno de estos tres tipos de tejidos en una amplia variedad de mamíferos, los análogos de TYR tienen una importancia central, pero la pigmentación en los animales no es simplemente una función mendeliana de TYR o de cualquier otro producto proteico o secuencia genética. De hecho, el estudio de la genética de la transmisión de los rasgos de pigmentación en el hombre y en varios sistemas modelo sugiere que la pigmentación variable es una función de múltiples factores heredables cuyas interacciones parecen ser bastante complejas (Akey et al. 2001; Bito et al. 1997; Box et al. 1997, 2001a; Brauer & Chopra 1978; Sturm et al. 2001). Por ejemplo, a diferencia del color del pelo humano (Sturm et al. 2001), parece haber sólo un componente de dominancia menor para la determinación del color del iris de los mamíferos (Brauer & Chopra 1978), y existe una correlación mínima entre el color de la piel, el pelo y el iris dentro o entre los individuos de una población determinada. Por el contrario, las comparaciones entre poblaciones muestran una buena concordancia; las poblaciones con un color medio del iris más oscuro también tienden a mostrar tonos medios de piel y colores de pelo más oscuros.
Estas observaciones sugieren que los determinantes genéticos de la pigmentación en los distintos tejidos son distintos, y que estos determinantes han estado sujetos a un conjunto común de fuerzas sistemáticas y evolutivas que han dado forma a su distribución en las poblaciones mundiales. En Drosophila, los defectos de pigmentación del iris se han atribuido a mutaciones en más de 85 loci que contribuyen a una variedad de procesos celulares en los melanocitos (Lloyd et al. 1998; Ooi et al. 1997), pero los estudios en ratones han sugerido que unos 14 genes afectan preferentemente a la pigmentación en los vertebrados (revisado en Strum 2001), y que regiones dispares de los genes TYR y otros OCA son funcionalmente distintas para determinar la pigmentación en diferentes tejidos.