Tietoa

Esofagussyöpä diagnosoidaan yleisimmin 64-74-vuotiailla henkilöillä, ja mediaani-ikä diagnoosin tekohetkellä on 67 vuotta. Alle 45-vuotiaita potilaita on vain 3,2 % kaikista ruokatorvisyöpäpotilaista (1). Nuorten riskitekijöitä ja tautimekanismia tutkitaan edelleen. Vastaamaton kysymys on edelleen, onko ruokatorvisyövän biologia aggressiivisempi, kun se diagnosoidaan nuorempana? Nykyinen kirjallisuus ruokatorvisyövän eloonjäämisestä ja ominaispiirteistä nuorten ja iäkkäiden välisessä vertailussa on edelleen ristiriitaista. Joidenkin raporttien mukaan nuoremmilla potilailla ruokatorven syöpä on myöhäisemmässä vaiheessa, minkä vuoksi niiden tulokset ovat huonommat (2,3). Toisten mukaan nuorempien potilaiden tulokset ovat paremmat, koska heillä on vähemmän liitännäissairauksia ja koska he pystyvät sietämään aggressiivisempia hoitoja (4,5). Useimmissa julkaisuissa vallitsee yksimielisyys siitä, että tulokset ovat samanlaiset iästä riippumatta (6-9). Tämän tutkimuksen tarkoituksena on luonnehtia ruokatorven syövän eloonjäämistä potilailla, jotka on diagnosoitu nuorena (<45-vuotiaana), kun niitä verrataan vanhempiin potilaisiin, joilla on samanlainen vaihe, neoadjuvanttihoito, patologia, sukupuoli ja diagnoosivuosi. Hypoteesimme oli, että nuoremmilla ruokatorven syöpää sairastavilla potilailla on aggressiivisempi biologia ja heidän eloonjäämisensä voi olla huonompi.

Menetelmät

Aineistonkeruu

Tämän tutkimuksen hyväksyi Mayo Clinicin institutionaalinen tarkastuslautakunta. Tehtiin retrospektiivinen katsaus kaikista potilaista, joille tehtiin ruokatorven syövän kirurginen resektio Mayo Clinicissä Rochesterissa, Minnesotassa vuosina 1985-2014. Noin 3600:sta tehdystä ruokatorven poistoleikkauksesta tutkimukseen otettiin mukaan vain potilaat, jotka olivat leikkaushetkellä alle 45-vuotiaita. Samoin kuin muissa julkaisuissa, joissa on tutkittu iän merkitystä syövän selviytymistuloksiin, potilaat määriteltiin tällä ajanjaksolla nuoriksi, jos heidän keski-ikänsä diagnoosihetkellä oli 2 keskihajontaa alle keski-iän. Näin ollen 45 vuoden ikää käytettiin raja-arvona nuorten potilaiden määrittelyssä (10,11). Potilaiden demografiset tiedot, kliininen ja patologinen vaihe, neoadjuvantti- ja adjuvanttihoito, liitännäissairaudet, sukupuoli, tupakointi tai alkoholin käyttö sekä kuolinpäivä kerättiin. Stadiointiin käytettiin AJCC:n seitsemättä painosta.

Tilastot

Iän vaikutuksen arvioimiseksi ruokatorvisyövän hoitotuloksiin luotiin iäkkäämpi kontrolliryhmä käyttämällä frekvenssisovitusta. Nämä kontrollipotilaat valittiin prospektiivisesti ylläpidetystä ruokatorvisyöpätietokannastamme. Potilaat luokiteltiin sukupuolen (mies ja nainen), histologisen alatyypin (adenokarsinooma ja okasolusyöpä), iän (<45 ja >45 vuotta), hoitoa edeltävän kliinisen vaiheen ja neoadjuvanttihoidon mukaan. Hoitovuosi täsmäytettiin myös 5 vuoden sisällä, lukuun ottamatta kolmea tapausta, joissa täsmäytys pidennettiin 10 vuoteen. Potentiaaliset kontrollit (yli 45-vuotiaat) lajiteltiin satunnaisjärjestykseen ja tarkasteltiin peräkkäin, kunnes ne vastasivat nuorempaa (alle 45-vuotiasta potilasta) 1:1 sukupuolen, neoadjuvanttihoidon, patologian, kliinisen vaiheen ja leikkausvuoden suhteen (12). Ryhmämme julkaisi hiljattain ruokatorvisyövän sukupuolierot merkittävänä muuttujana ruokatorvisyövän selviytymistuloksissa (12). Neoadjuvanttihoito valittiin vastaavuuskriteeriksi, koska aiemmin on osoitettu, että esihoito vaikuttaa merkittävästi ruokatorvisyövän eloonjäämiseen (13). Lopuksi kirurginen aikakausi valittiin vastaavuuskriteeriksi, koska ruokatorven syövän kirurgisessa lähestymistavassa on tapahtunut muutoksia (1990-2005), pääasiassa käsin ommeltu anastomoosi verrattuna niitattuun anastomoosiin (2006 nykyhetkeen).

Kategoriset muuttujat kuvattiin frekvensseinä (prosentteina), ja niitä verrattiin Fisherin tarkalla testillä. Jatkuvat muuttujat tiivistettiin käyttämällä mediaania (vaihteluväliä) ja niitä verrattiin Mann-Whitneyn testillä. Kokonaiselossaoloaika ja taudista vapaa elossaoloaika laskettiin leikkauspäivästä. Eloonjäämisarviot laskettiin Kaplan-Meierin menetelmällä, ja mallit luotiin käyttämällä Coxin suhteellista riskiregressiota. Ruokatorven poistopäivää käytettiin eloonjäämisarvion lähtökohtana ja kuolinpäivää tai viimeistä seurantakäyntiä loppupisteenä. Kaikki analyysit tehtiin SAS:n versiolla 9.4.

Tulokset

Potilaiden ominaisuudet

Tunnistettiin 82 potilasta, jotka olivat leikkaushetkellä alle 45-vuotiaita. Miehiä oli 69 (84,1 %) ja naisia 13 (15,9 %). Mediaani-ikä oli 41,0 (vaihteluväli 22,0-44,0) vuotta. Vastaavien vanhempien potilaiden mediaani-ikä oli 66,0 (vaihteluväli 51,0-81,0) vuotta. Liitännäissairaudet eivät olleet yleisiä alle 45-vuotiaiden ryhmässä, mutta odotetusti ne olivat huomattavasti yleisempiä yli 45-vuotiaiden ryhmässä. Alle 45-vuotiaiden ryhmässä diabetesta esiintyi kolmella potilaalla (3,7 %), kun taas vanhemmassa kohortissa diabetesta oli 11 potilaalla (13,6 %). Sepelvaltimotauti (CAD) oli 23,2 %:lla vanhemmista potilaista (n=19). Tupakointi ja alkoholin käyttö oli tiedossa 161 potilaalla ja tuntematon kolmella potilaalla (1,8 %). Nuorista potilaista 50 prosenttia (n=40) oli tupakoitsijoita, kun taas ikääntyneistä potilaista 69,1 prosenttia (n=56) oli tupakoitsijoita (P=0,0162). Alkoholin käyttö ei ollut tilastollisesti merkitsevää näiden kahden ryhmän välillä (P=0,4261) (taulukko 1) (taulukko 1).

Taulukko 1 Potilaiden ominaisuudet
Täydellinen taulukko

Nuorten potilaiden kohortissa 22.0 %:lla potilaista oli täydellinen patologinen vaste (n=18), 6,1 %:lla oli vaihe 1 (n=5), 28,0 %:lla vaihe II (n=23), 42,7 %:lla vaihe III (n=35) ja vain yhdellä potilaalla (1,2 %) oli tauti vaiheessa IV. Päätimme sovittaa potilaat yhteen patologisen vaiheen perusteella, joten vanhemmilla sovitetuilla potilailla oli sama ruokatorvisyövän vaihejakauma (taulukko 1).

Kirurginen lähestymistapa ei ollut muuttuja, jonka osalta molemmat kohortit sovitettiin yhteen, joten nuorten ja vanhojen ryhmien välillä on jonkin verran vaihtelua. Molemmissa ryhmissä Ivor Lewisin esofageektomia (n=118, 72,0 %) oli yleisin kirurginen lähestymistapa, jota seurasi transhiataalinen esofageektomia (n=26, 15,9 %) (taulukko 1) (taulukko 1).

Sairaalassa olon kokonaispituus ei ollut tilastollisesti merkitsevä molempien ryhmien välillä, mediaani 9 vuorokautta molemmissa ryhmissä (P=0,5294). Nuoremmilla potilailla ei ollut leikkauksen aikaista kuolleisuutta, mutta vastaavassa vanhemmassa ryhmässä oli kaksi kuolemaa 30 päivän kuluessa leikkauksesta (2,4 %). Ensimmäisessä tapauksessa potilas sai sydänpysähdyksen leikkauksen jälkeisenä päivänä (POD 11), ja omaiset luopuivat hoidosta. Toinen potilas sai äkillisen päänsäryn ja menetti toimintakykynsä POD 4:nä. Potilas sai sittemmin myös PEA-pysähdyksen, ja omaiset vetäytyivät hoidosta.

Selviytymistulokset

Kokonaiseloonjääminen, kaikki vaiheet mukaan lukien, ei eronnut tilastollisesti <45- ja otteluryhmien >45 välillä. Yksi-, kolmi- ja viisivuotinen eloonjääminen oli 89,9 %, 53,7 % ja 44,5 % <45-ryhmässä, kun taas vanhemmassa vastaavassa kohortissa yksi-, kolmi- ja viisivuotinen eloonjääminen oli 79,2 %, 50,2 % ja 39,1 % (kuva 1). Kokonaiseloonjäämistä tutkittiin myös vaiheen mukaan. Mielenkiintoista oli, että >45-vuotiaiden potilaiden kokonaiseloonjäämisessä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa <45-vuotiaiden potilaiden kokonaiseloonjäämisessä verrattuna <45-vuotiaisiin potilaisiin sen enempää vaiheessa I kuin vaiheessa II olevissa potilaissa (kuvat 2,3). Vaiheen III/IV osalta oli kuitenkin tilastollisesti merkitsevä ero, jossa nuorempien potilaiden kokonaiselossaoloaika oli parempi kuin vastaavassa iäkkäämmässä kohortissa (kuva 4). 1-, 3- ja 5-vuotinen eloonjääminen oli 88,6 %, 31,8 % ja 24,2 % <45-vuotiaiden ryhmässä, kun taas vanhemmassa vastaavassa kohortissa 1-, 3- ja 5-vuotinen eloonjääminen oli 58,3 %, 20,6 % ja 8,8 % .

Kuvio 1 Kokonaiseloonjääminen <45-vuotiaiden ja >45-vuotiaiden potilaiden välillä. HR, hazard ratio; CI, luottamusväli.

Kuva 2 I-vaiheen ruokatorvisyövän kokonaiseloonjääminen iän perusteella. HR, hazard ratio; CI, luottamusväli.

Kuva 3 Vaiheen II ruokatorven syövän kokonaiseloonjääminen iän perusteella. HR, hazard ratio; CI, luottamusväli.

Kuva 4 Vaiheen III/IV ruokatorvisyövän kokonaiselossaoloaika iän perusteella. HR, hazard ratio; CI, luottamusväli.

Vaiheen III/IV potilaspopulaatiota tarkasteltaessa todettiin, että nuoremmat potilaat saivat todennäköisemmin adjuvanttia kemoterapiaa ja sädehoitoa. Nuoremmista vaiheen III potilaista 60 prosenttia (n=21/35) sai adjuvanttihoitoa, kun taas vanhemmista vastaavista potilaista vain 8,6 prosenttia (n=3/35) sai adjuvanttihoitoa (P<0,0001, taulukko 2). Tautivapaa elossaoloaika ei eronnut tilastollisesti merkitsevästi näiden kahden ikäryhmän välillä vaiheesta riippumatta.

Taulukko 2 Hoitosuuntaukset
Täydellinen taulukko

Johtopäätökset

Nuorten ikävuosien vaikutus ruokatorven syövän eloonjäämiseen, diagnoosiin ja hoitoon on edelleen avoin kysymys. Alle 45-vuotiaiden ruokatorvisyöpädiagnoosin saaneiden potilaiden kokonaisprosenttiosuus on julkaistu välillä 3-10 % (14). Varhaiset raportit viittaavat siihen, että vaikka nuoremmilla potilailla on samanlaiset oireet (nielemisvaikeudet) taudin ilmaantuessa, he hakeutuvat harvemmin lääkärin hoitoon, minkä vuoksi ruokatorvisyöpä on usein myöhäisemmässä vaiheessa (3). Tuoreessa julkaisussa käytettiin Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) -aineistoa tutkittaessa ruokatorvisyövän eloonjäämisessä, vaiheessa ja iässä viimeisten kolmen vuosikymmenen aikana tapahtuneita muutoksia (4). Tutkimuksessa todettiin, että vaikka nuoremmilla potilailla tauti oli pidemmälle edennyt, heidän kokonaiselossaolonsa oli parempi. Samoin Vallbohmer ja muut havaitsivat, että nuoremmilla potilailla (<50-vuotiailla) oli parempi viiden vuoden elossaoloaika ja että he saivat enemmän neoadjuvanttihoitoa (5). Muissa julkaisuissa, kuten Oezcelik ym. ovat havainneet, että nuoremmilla potilailla esiintyy myöhäisempiä vaiheita ja heidän eloonjäämisensä on huonompi (3). Kirjallisuudessa ei siis ole lopullista johtopäätöstä diagnoosin tekoiästä ja ruokatorven syövästä. On tärkeää, että suurin osa tätä aihetta käsittelevistä julkaisuista tekee johtopäätöksiä, jotka perustuvat vanhempien ja nuorten potilasryhmien väliseen vertailuun. Tähän mennessä yhdessäkään julkaisussa ei ole tarkasteltu iän vaikutusta kokonaiseloonjäämiseen sen jälkeen, kun potilaat on sovitettu yhteen näiden merkittävien leikkausta edeltävien tekijöiden kanssa. Tämän perusteella päätimme sovittaa yhteen potilaat, joiden ikä oli <45 vs. >45, säilyttäen vakiot, jotka koskivat vaihetta, neoadjuvanttihoitoa, leikkausvuotta (5 vuoden sisällä), patologiaa ja sukupuolta.

Retrospektiivisessä katsauksessamme tunnistimme 82 potilasta vuosilta 1985-2014, joilla diagnosoitiin ruokatorven syöpä ja joille tehtiin ruokatorven poistoleikkaus ennen kuin he olivat täyttäneet 45 vuotta. Näistä 82 potilaasta vain 9 (11,0 %) oli diagnosoitu ennen vuotta 2000. Sovitimme nämä 82 potilasta vanhempaan potilaskohorttiin, jolla oli sama vaihe, sukupuoli, samanlainen neoadjuvanttihoito, leikkausvuosi (5 vuoden sisällä) ja patologia, ja ensisijaisena tuloksena oli kokonaiselossaoloaika. Tietojemme mukaan I- ja II-vaiheen ruokatorvisyöpäpotilaiden kokonaiselossaoloaika on samanlainen potilaan iästä riippumatta. Sitä vastoin havaitsimme, että nuoremmilla potilailla oli huomattavasti parempi kokonaiselossaoloaika patologisen vaiheen III/IV ruokatorvisyövässä. Yhden vuoden kuluttua kokonaiselossaoloaika oli 88,6 % nuoremmassa ryhmässä verrattuna 58,3 %:iin iäkkäämmillä III/IV-vaiheen potilailla. Viiden vuoden eloonjäämisaste oli 24,2 % <45-ryhmässä, kun se vastaavassa ryhmässä oli 8,8 % (P=0,04, HR 1,72). Iäkkäämpään väestöön liittyvä luontainen harha on liitännäissairauksien, kuten CAD:n ja diabeteksen, suurempi esiintyvyys, mikä vaikuttaa merkittävästi kokonaiseloonjäämiseen.

Todennäköisin selitys sille, että havaintomme paremmasta kokonaiseloonjäämisestä nuoremmassa kohortissa, jolla oli vaiheen III/IV tauti, verrattuna vanhempaan kohorttiin, on se, että nuoremmat potilaat saivat todennäköisemmin adjuvanttihoitoa. Niistä 35 potilaasta, joilla oli vaiheen III tauti, 21 potilasta (60,0 %) nuoremmista vaiheen III potilaista sai adjuvanttihoitoa verrattuna vain 8,6 %:iin (3/35) vanhemmista vastaavista potilaista (P<0,0001). Tämä tulos näyttää olevan yhdenmukainen muiden julkaisujen kanssa, joiden mukaan nuoremmat potilaat saavat enemmän hoitoa (kirurgista hoitoa, kemoterapiaa ja sädehoitoa) kuin vanhemmat saman vaiheen potilaat (5,9,10). Tarkastellessamme potilastietojamme havaitsimme, että lääketieteellinen onkologi ja sädehoidon onkologi ehdottivat todennäköisemmin adjuvanttihoitoa potilaan nuoren iän vuoksi. Lisäksi havaitsimme, että iäkkäät potilaat halusivat harvemmin lisähoitoa, vaikka sitä olisi suositeltu.

Tässä analyysissä pyrimme vastaamaan kahteen kysymykseen: (I) Onko potilailla, jotka sairastuvat ruokatorvisyöpään paljon odotettua nuorempina, biologisesti aggressiivisempi taudin fenotyyppi verrattuna vanhempiin potilaisiin? (II) Nuoria syöpädiagnoosin saaneita potilaita hoidetaan usein paljon aggressiivisemmilla hoitoprotokollilla ensisijaisesti heidän nuoren ikänsä perusteella. Onko tällainen käytäntö perusteltu tulosten perusteella vai onko se käänteistä ikärasismia? Havaintomme, jonka mukaan taudista vapaa elossaoloaika ei ole tilastollisesti merkitsevä näiden kahden ikäryhmän välillä, viittaa siihen, että syövän biologia on todennäköisesti samanlainen diagnoosin iästä riippumatta ja että potilaat, jotka sairastuvat tautiin yllättävän nuorena, eivät näytä ilmentävän taudin aggressiivisempaa fenotyyppiä. Lisäksi aggressiivisempi hoitostrategia, jota usein käytetään nuoremmassa potilaskohortissa, näyttää olevan perusteltu havaittujen parempien eloonjäämistulosten perusteella, erityisesti niillä potilailla, joilla tauti on edistyneemmissä vaiheissa.

Kysymystä nuoresta iästä ennusteellisena tekijänä on tutkittu eri syöpätyypeissä. Rintasyövässä Xiong ym. havaitsivat, että 30-vuotiailla tai sitä nuoremmilla potilailla oli huonompi ennuste (15). He havaitsivat, että nuoremmilla potilailla oli todennäköisemmin estrogeenireseptori/progesteronireseptori (ER/PR) -negatiivinen rintasyöpä ja p53-ekspressio, jotka kaikki viittaavat aggressiivisempaan biologiaan (15). Tuoreessa Arnoldin ja muiden julkaisussa käytettiin kansallista syöpätietokantaa nuorten keuhkosyöpäpotilaiden eloonjäämis- ja hoitomallien tutkimiseen. He havaitsivat, että nuoremmilla potilailla oli parempi kokonaiselossaoloaika erityisesti varhaisvaiheessa (10). Lisäksi nuoremmat potilaat saivat enemmän hoitoa vaiheesta riippumatta.

Tietojemme mukaan tämä on ainoa tutkimus, joka osoittaa iän merkityksen ruokatorvisyövässä sen jälkeen, kun potilaat oli sovitettu yhteen merkittävien leikkausta edeltävien tekijöiden perusteella. Tunnustamme tämän julkaisun useat rajoitukset. Tämä on retrospektiivinen tutkimus, joka rajoittuu yhteen laitokseen. Lisäksi myönnämme, että yhteensopivuus ei täysin poista eloonjäämiseen vaikuttavia sekoittavia tekijöitä. Emme esimerkiksi pystyneet määrittämään leikkaustyyppiä (Ivor Lewis -esofagektomia vs. transhiataalinen esofagektomia), ja samanaikaisten sairauksien kohdalla oli selviä eroavaisuuksia, joiden esiintyvyys oli lisääntynyt iäkkäämmässä väestössä.

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että tietojemme mukaan nuoremmilla potilailla on parempi viiden vuoden eloonjäämisennuste ruokatorven syövän myöhäisemmissä vaiheissa kuin vanhemmilla potilailla. Lisäksi tämä julkaisu korostaa, että kliinikkoina ja kirurgeina meillä on taipumus olla aggressiivisempia nuorempien syöpäpotilaiden hoidossa. Kaiken kaikkiaan nämä eloonjäämistiedot ovat rohkaisevia erityisesti siksi, että ruokatorven syöpädiagnoosin saaneiden nuorten potilaiden määrä näyttää olevan kasvussa.

Kiitokset

Ei ole.

Alaviite

Interressiristiriidat:

Eettinen lausunto: Kirjoittajat ovat vastuussa kaikista työn näkökohdista varmistaessaan, että työn minkä tahansa osan tarkkuuteen tai eheyteen liittyvät kysymykset tutkitaan ja ratkaistaan asianmukaisesti. Mayo Clinic Institutional Review Board hyväksyi tämän tutkimuksen (nro 14-008435).

1. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2016. Atlanta, GA: American Cancer Society, 2016.
2. Boys JA, Oh DS, Lewis JS, et al. Esophageal Adenocarcinoma in Patients Younger than 40 Years: A Two-Decade Experience at a Public and Private Hospital. Am Surg 2015;81:974-8.
3. Oezcelik A, Ayazi S, DeMeester SR, et al. Adenocarcinoma of the esophagus in the young. J Gastrointest Surg 2013;17:1032-5.
4. Cen P, Banki F, Cheng L ym. ruokatorven adenokarsinoomapotilaiden iän, vaihejakauman ja eloonjäämisen muutokset kolmen vuosikymmenen aikana Yhdysvalloissa. Ann Surg Oncol 2012;19:1685-91.
5. Vallböhmer D, Hölscher AH, Brabender J, et al. Clinicopathologic and prognostic factors of young and elderly patients with esophageal adenocarcinoma: is there really a difference? Dis Esophagus 2008;21:596-600.
6. Chen H, Yang Z, Li Y. Ruokatorven ja kardian karsinoomat nuorilla potilailla. J Thorac Cardiovasc Surg 1994;108:512-6.
7. Hamouda A, Forshaw M, Rohatgi A ym. 55-vuotiaiden ja sitä nuorempien potilaiden leikkauskelpoisen ruokatorvisyövän esittely ja selviytyminen. World J Surg 2010;34:744-9.
8. van Nistelrooij AM, Andrinopoulou ER, van Lanschot JJ, et al. Influence of young age on outcome after esophagectomy for cancer. World J Surg 2012;36:2612-21.
9. van Nistelrooij AM, van Steenbergen LN, Spaander MC, et al. Treatment and outcome of young patients with esophageal cancer in the Netherlands. J Surg Oncol 2014;109:561-6.
10. Arnold BN, Thomas DC, Rosen JE, et al. Lung Cancer in the Very Young: Treatment and Survival in the National Cancer Data Base. J Thorac Oncol 2016;11:1121-31.
11. Bryant AS, Cerfolio RJ. Nuorempien ja vanhempien ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavien potilaiden väliset erot hoitotuloksissa. Ann Thorac Surg 2008;85:1735-9; keskustelu 1739.
12. Rowse PG, Jaroszewski DE, Thomas M, et al. Sex Disparities After Induction Chemoradiotherapy and Esophagogastrectomy for Esophageal Cancer. Ann Thorac Surg 2017;104:1147-52.
13. Donahue JM, Nichols FC, Li Z, et al. Complete pathologic response after neoadjuvant chemoradiotherapy for esophageal cancer is associated with enhanced survival. Ann Thorac Surg 2009;87:392-8; keskustelu 398-9.
14. Donohoe CL, MacGillycuddy E, Reynolds JV. Nuoren iän vaikutus ruokatorvi- ja liittymäsyövän hoitotuloksiin. Dis Esophagus 2011;24:560-8.
15. Xiong Q, Valero V, Kau V, et al. 30-vuotiailla ja sitä nuoremmilla rintasyöpäpotilailla on huono ennuste: M.D. Andersonin syöpäkeskuksen kokemus. Cancer 2001;92:2523-8.