Essais comparatifs sur les antibiotiques
Les antibiotiques sont clairement utiles dans les exacerbations modérées à sévères de la BPCO. Cependant, le choix des antibiotiques reste très controversé, notamment pour le traitement empirique initial des exacerbations . De nos jours, la plupart des exacerbations sont traitées sans que l’on obtienne une bactériologie des expectorations et, avec la tendance à l’antibiothérapie de courte durée, ce choix empirique initial devient souvent le seul choix d’antibiotiques dans les exacerbations. Les résultats des essais comparatifs d’antibiotiques devraient guider les recommandations concernant les antibiotiques empiriques appropriés dans les exacerbations. Cependant, bien que la littérature regorge de tels essais, dans la grande majorité, le choix de l’antibiotique n’affecte apparemment pas le résultat clinique. Cependant, des différences dans les taux d’éradication bactériologique entre les antibiotiques sont observées, avec une dissociation entre les résultats cliniques et bactériologiques . Ces résultats sont contraires aux attentes selon lesquelles les antibiotiques présentant une meilleure efficacité antimicrobienne in vitro et in vivo et de meilleures caractéristiques pharmacodynamiques et pharmacocinétiques devraient présenter des résultats cliniques supérieurs. Un examen plus approfondi de la conception des essais de ces études révèle plusieurs lacunes qui peuvent expliquer ce paradoxe (tableau 53.5) . Bon nombre de ces lacunes sont liées au fait que ces essais sont réalisés en vue de l’approbation réglementaire des médicaments et qu’ils sont donc conçus pour démontrer la non-infériorité plutôt que les différences entre les deux antibiotiques. Face à ce grand nombre de données montrant une équivalence clinique, il n’est pas surprenant que plusieurs lignes directrices ne fassent pas de différence entre les antibiotiques pour le traitement des exacerbations.
Tableau 53.5. Limites des essais antibiotiques contrôlés par placebo publiés dans les exacerbations aiguës de la BPCO.
| Limitation de la conception de l’étude | Conséquences potentielles |
|---|---|
| Petit nombre de sujets | Erreur de type 2 |
| Sujets avec BPCO légère ou non sous-jacente inclus | Diminution de l’efficacité globale perçue des antibiotiques |
| Exacerbations non bactériennes incluses | Type 2. type 2 |
| Les points finaux sont comparés 3 semaines après l’apparition de la maladie | –
La résolution spontanée atténue les différences entre les bras – Cliniquement non pertinent car la plupart des décisions sur l’efficacité des antibiotiques sont prises plus tôt |
| La vitesse de résolution n’a pas été mesurée | Le critère cliniquement pertinent n’a pas été évalué |
| L’absence de suivi à long terme n’a pas été prise en compte.suivi à long termelong terme | Temps jusqu’à la prochaine exacerbation non évalué |
| Résistance antibiotique aux agents ayant une efficacité antimicrobienne in vitro limitée | Diminution de l’efficacité globale perçue des antibiotiques |
| Pauvre pénétration des antibiotiques utilisés dans les tissus respiratoires | |
| Diminution de l’efficacité globale perçue des antibiotiques | |
| Traitement concomitant non contrôlé | Biais non détecté dans l’utilisation du traitement concomitant |
Reproduit avec la permission de Ref. .
La plupart des essais de comparaison d’antibiotiques sont sous-puissants pour détecter les différences entre les antibiotiques. Cependant, en raison des exigences réglementaires, ces études sont menées de manière très similaire et dans des populations de patients similaires. Ces essais se prêtent donc très bien à une approche méta-analytique. Dimopoulos et al. ont utilisé une telle approche pour déterminer s’il existait une différence dans les résultats cliniques entre les antibiotiques de première intention (amoxicilline, ampicilline, pivampicilline, triméthoprime/sulfaméthoxazole et doxycycline) et les antibiotiques de deuxième intention (amoxicilline/clavulanate, macrolides, céphalosporines de deuxième ou troisième génération et fluoroquinolones) dans le traitement des exacerbations de bronchite chronique. Ils ont identifié 12 essais contrôlés randomisés qui avaient recruté 2261 patients, 10 de ces essais incluaient les pénicillines comme antibiotique de première ligne. Seul un essai portant sur le triméthoprime/sulfaméthoxazole et la doxycycline a été inclus. Chez les patients cliniquement évaluables, les antibiotiques de première intention étaient deux fois moins efficaces que les antibiotiques de deuxième intention, avec un odds ratio pour le succès du traitement clinique de 0,51 (IC 95 %, 0,34-0,75). Ce résultat était cohérent dans plusieurs analyses de sensibilité, à l’exception des essais publiés avant 1991, où la différence entre les antibiotiques de première ligne et de deuxième ligne n’a pas été observée. Il n’y avait pas de différence entre les antibiotiques de première et de deuxième intention en ce qui concerne les effets indésirables.
Cette méta-analyse fournit des preuves supplémentaires que le choix des antibiotiques fait une différence dans le traitement des exacerbations. La réussite similaire du traitement par les antibiotiques de première et de deuxième intention dans les essais réalisés avant 1991, mais pas après 1991, suggère que l’émergence de la résistance chez les bactéries pathogènes responsables (H. influenzae, M. catarrhalis, S. pneumoniae) est responsable des résultats de cette méta-analyse. En raison du nombre limité d’études dans lesquelles les antibiotiques de première ligne n’étaient pas des pénicillines, les résultats de cette méta-analyse s’appliquent principalement aux pénicillines. Sur la base de cette méta-analyse, les recommandations d’utiliser l’amoxicilline et l’ampicilline dans le traitement des exacerbations ne peuvent pas être soutenues.
Ces chercheurs ont également réalisé une méta-analyse similaire où ils ont comparé les antibiotiques de seconde ligne, les macrolides, les fluoroquinolones et l’amoxicilline/clavulanate de manière similaire . Dans cette analyse de 19 essais contrôlés randomisés qui avaient recruté 7405 patients, aucune différence n’a été trouvée entre ces agents dans le succès du traitement clinique défini de manière conventionnelle.
En plus de ces méta-analyses, des ajouts bienvenus à la littérature sur le traitement antibiotique des exacerbations sont deux essais récents de comparaison d’antibiotiques qui ont été conçus comme des études de supériorité. Ils ont également mesuré certains critères d’évaluation non conventionnels mais cliniquement pertinents. L’essai GLOBE (Gemifloxacin and Long term Outcome of Bronchitis Exacerbations), un essai randomisé en double aveugle, a comparé une fluoroquinolone, la gemifloxacine, à un macrolide, la clarithromycine. La fin du traitement et les évaluations des résultats à long terme ont été effectuées aux intervalles conventionnels de 10 à 14 jours et de 28 jours. Ces évaluations, en accord avec la plupart des essais de comparaison d’antibiotiques, n’ont pas démontré de différences statistiquement significatives entre les deux bras, avec des taux de succès clinique de 85,4% et 84,6% pour la gemifloxacine et la clarithromycine respectivement. Toujours en accord avec des études similaires, le succès bactériologique, mesuré par l’éradication et l’éradication présumée, était significativement plus élevé avec la gemifloxacine (86,7 %) par rapport à la clarithromycine (73,1 %).
Les patients ayant un résultat clinique positif à 28 jours ont été inscrits dans une période de suivi pour un total de 26 semaines d’observation. Au cours de cette période, les principaux résultats étaient le taux d’exacerbations répétées, les hospitalisations pour maladie respiratoire et les mesures de la qualité de vie liée à la santé. Un taux significativement plus faible d’exacerbations répétées a été observé avec la gemifloxacine, 71 % des patients n’ayant pas subi d’exacerbation à 26 semaines, contre 58,5 % dans le groupe clarithromycine. La réduction du risque relatif de récidive d’exacerbation était de 30 %. Le taux d’hospitalisation pour maladie des voies respiratoires au cours des 26 semaines était également plus faible chez les patients traités par la gémifloxacine que chez ceux traités par la clarithromycine (2,3 % contre 6,3 %, p=0,059). Les patients qui n’ont pas eu de récidive au cours de la période de 26 semaines ont retrouvé une meilleure qualité de vie liée à la santé que ceux qui ont eu une exacerbation récurrente. Cet essai démontre clairement que les résultats cliniques classiques à moyen terme ne conviennent pas pour mesurer les différences entre les antibiotiques dans les exacerbations. Si la période de suivi de 26 semaines n’avait pas été incluse dans l’étude GLOBE, des différences significatives entre les deux bras de traitement dans les résultats cliniquement pertinents de la récurrence des exacerbations et de l’hospitalisation liée à l’insuffisance respiratoire auraient été manquées.
L’essai MOSAIC est un autre essai récent de comparaison d’antibiotiques qui fait date dans les exacerbations de la BPCO. Les patients de cette étude ont été randomisés entre une fluoroquinolone, la moxifloxacine ou un traitement standard (qui pouvait être l’un des suivants : amoxicilline, céfuroxime ou clarithromycine) . Il convient de noter plusieurs caractéristiques uniques de la conception de cet essai, qui se rapportent aux observations faites dans cette étude et établissent la norme pour les futurs essais de comparaison d’antibiotiques dans cette maladie. Le nombre de patients recrutés était beaucoup plus important que dans les études précédentes, afin de fournir une puissance adéquate pour démontrer la supériorité. Les patients ont été recrutés lorsqu’ils étaient stables afin d’établir une base de référence permettant de distinguer de manière fiable l’amélioration clinique (amélioration suffisante pour qu’aucun traitement antibiotique supplémentaire ne soit nécessaire) de la guérison clinique (amélioration des symptômes jusqu’au niveau de référence) après le traitement. Une proportion importante des patients recrutés présentait un ou plusieurs facteurs de risque prédisposant à un mauvais résultat, comme indiqué ci-dessous. Les patients ont été suivis jusqu’à 9 mois après la randomisation afin de fournir une estimation de la récurrence de l’exacerbation.
Conformément aux essais habituels de comparaison des antibiotiques, la moxifloxacine et le traitement standard étaient équivalents (88 % contre 83 %) pour le succès clinique (résolution et amélioration) 7 à 10 jours après la fin du traitement. Cependant, le traitement par la moxifloxacine a été associé à un taux de guérison clinique (défini comme la résolution des symptômes jusqu’au niveau de départ, plutôt qu’une simple amélioration) supérieur à celui du traitement standard (71 % contre 63 %), ainsi qu’à une réponse bactériologique supérieure (91,5 % contre 81 %). Plusieurs autres critères d’évaluation non conventionnels a priori ont été examinés. Le traitement par la moxifloxacine a entraîné une réduction significative du nombre de traitements antibiotiques supplémentaires (8 % contre 14 %) et un allongement du délai avant l’exacerbation suivante (131 jours contre 104). Un critère composite d’évaluation de l’échec clinique, de la nécessité d’une antibiothérapie supplémentaire et de la récurrence de l’exacerbation a montré une nette différence entre les deux groupes, la moxifloxacine étant statistiquement supérieure au traitement standard jusqu’à 5 mois de suivi. Comme pour l’essai GLOBE, si le succès clinique conventionnel avait été mesuré uniquement dans cette étude, toutes les autres différences significatives entre les deux bras n’auraient pas été découvertes.
Les essais GLOBE et MOSAIC démontrent que la supériorité microbiologique in vitro ainsi que les propriétés pharmacocinétiques/pharmacodynamiques améliorées dans les voies respiratoires des fluoroquinolones se traduisent effectivement par une plus grande efficacité in vivo dans le traitement de l’exacerbation. Les antibiotiques utilisés dans le traitement de l’exacerbation ont des résultats très similaires en ce qui concerne le critère d’évaluation réglementaire standard du succès clinique 7 à 14 jours après la fin du traitement. Non seulement ce critère standard manque de pouvoir discriminatoire, mais il est également peu pertinent sur le plan clinique. La plupart des décisions concernant le bénéfice des antibiotiques dans le contexte clinique sont prises au cours de la première semaine de traitement. Les différences entre les antibiotiques sont perceptibles lorsque l’on prend en compte des paramètres cliniques pertinents tels que la vitesse de résolution, la guérison clinique, le besoin d’antimicrobiens supplémentaires et le délai jusqu’à la prochaine exacerbation.