Il n’y avait pas de différences statistiquement significatives entre les groupes en termes d’âge, d’IMC initial, de tabagisme, de proportion de multigravidés et d’antécédents de fausses couches antérieures (>1) chez les multigravidés (tableau 2). La durée moyenne du traitement médicamenteux ne différait pas entre le groupe aténolol et les groupes de monothérapie sans aténolol, mais elle était significativement plus longue dans le groupe de traitement par plusieurs médicaments (tableau 2). Il y avait une plus grande proportion de patients avec une initiation précoce (<20 semaines de gestation) du traitement dans le groupe de traitement multiple et dans le groupe de monothérapie sans aténolol, par rapport au groupe aténolol. Les pressions artérielles moyennes ne différaient pas entre les trois groupes au début (<20 semaines), au milieu (entre 20 et 30 semaines) et à la fin (>30 semaines) de la grossesse.

Obstetric and fetal outcome

Les femmes du groupe multi-médicaments avaient des grossesses plus courtes, des bébés plus légers et une proportion plus élevée d’accouchements prématurés (<37 semaines) (tableau 3). Il n’y avait pas de différences significatives dans le poids et la longueur des bébés, ni dans les valeurs logarithmiques (indice pondéral) entre le groupe sans traitement et le groupe sans monothérapie à l’aténolol ; cependant, ces paramètres étaient significativement plus faibles dans le groupe aténolol (tableau 3). La différence des valeurs log (indice pondéral) entre le groupe aténolol, le groupe non aténolol en monothérapie et le groupe sans traitement est restée significative, même après correction des covariables telles que l’âge, le tabagisme, la parité, la race et la durée du traitement dans une analyse multivariée (MANOVA, P < .05).

La prévalence de la prééclampsie et de la mortinatalité n’était pas significativement différente entre les groupes. Il y avait une proportion plus élevée d’accouchement précoce (<37 semaines) et de bébés SGA dans le groupe aténolol, par rapport au groupe non aténolol en monothérapie (tableau 3).

Comparaisons au sein du groupe aténolol

Les résultats obstétriques et fœtaux au sein du groupe aténolol, lorsqu’ils sont considérés en fonction du moment du début du traitement, c’est-à-dire en début de grossesse (<20 semaines), en milieu de grossesse (20 à 30 semaines) et en fin de grossesse (>30 semaines) sont résumés dans le tableau 4. Il n’y avait pas de différence significative entre les trois groupes en ce qui concerne la durée de la gestation, la prévalence de la prééclampsie, la césarienne d’urgence et l’accouchement prématuré (<37 semaines). Les femmes qui ont reçu l’aténolol en début de grossesse (<20 semaines) ont eu des bébés significativement plus légers et plus petits, par rapport à celles qui ont reçu l’aténolol à un stade plus avancé de la grossesse (>30 semaines). Il y avait également une proportion significativement plus élevée de bébés SGA dans le groupe avec un début de traitement précoce, et les trois mort-nés sont survenus dans ce groupe. Les valeurs moyennes du log (indice pondéral) n’étaient pas significativement différentes entre les trois groupes.

Discussion

Cette étude rapporte l’influence de plusieurs régimes médicamenteux antihypertenseurs sur l’issue des grossesses compliquées par des troubles hypertensifs. Parmi les groupes de traitement, on a constaté que l’aténolol était associé à un poids de naissance et à un indice pondéral plus faibles ; on a également observé une tendance à une prévalence plus élevée d’accouchements prématurés (<37 semaines) et de bébés SGA, par rapport aux autres médicaments antihypertenseurs en monothérapie ou à l’absence de traitement. Ces résultats sont conformes à la littérature antérieure sur l’utilisation des β-bloquants pendant la grossesse, qui est un sujet de controverse de longue date. Dans des modèles animaux expérimentaux, par exemple, il a été démontré que le β1-bloquant relativement sélectif, le métoprolol, et le β-bloquant non sélectif, le propanolol, ont un effet négatif sur la circulation fœtale après une asphyxie expérimentale25,26. Chez les humains, l’utilisation de β-bloquants pendant la grossesse a été associée à une augmentation du tonus musculaire utérin, à un retard de croissance intra-utérin, à un blocage de la réponse tachycardique à l’hypoxie, à une dépression respiratoire néonatale, à une bradycardie et à une hypoglycémie.9

Les études cliniques sur les β-bloquants pendant la grossesse ont donné des résultats contradictoires avec différents agents, ce qui rend difficile toute généralisation pour l’ensemble du groupe. Par exemple, lorsque le labétalol associé à l’hospitalisation a été comparé à l’hospitalisation seule dans la prise en charge de la prééclampsie, on a observé une tendance à un retard de croissance plus élevé dans le groupe labétalol.27 Ce dernier effet indésirable n’a pas été observé dans deux autres études comparant le labétalol à la méthyldopa28 et à l’hydralazine10. Dans une étude plus récente comparant le labétalol à un placebo, la prévalence des accouchements prématurés a été réduite dans le groupe de traitement actif.11 Cependant, dans deux études randomisées sur le métoprolol dans le traitement de l’hypertension pendant la grossesse, il n’y a pas eu de différence de poids de naissance entre le groupe de traitement actif et le groupe placebo,4 mais le métoprolol a en fait été associé à une survie fœtale plus élevée par rapport à l’hydralazine.5 L’oxprénolol s’est également avéré supérieur6 ou égal7 à la méthyldopa en ce qui concerne le poids à la naissance, le nombre de césariennes et la durée des soins néonatals par rapport à l’hydralazine.18

En revanche, une étude portant sur 85 femmes souffrant d’hypertension gestationnelle a rapporté que l’utilisation de l’aténolol était associée à une diminution de la protéinurie et du nombre d’admissions à l’hôpital.12 Dans une étude ultérieure contrôlée par placebo menée par les mêmes chercheurs13, l’utilisation de l’aténolol à un stade beaucoup plus précoce (15,9 semaines de grossesse en moyenne) chez 15 femmes enceintes souffrant d’hypertension chronique, le poids de naissance dans le groupe aténolol était significativement plus faible (2620 contre 3530 g) et la proportion de bébés SGA était significativement plus élevée, par rapport au groupe placebo. Les investigateurs ont conclu que l’aténolol avait un effet négatif sur la croissance fœtale, qui pourrait être lié à la durée du traitement médicamenteux. Lors d’études de la vitesse du flux sanguin fœtal utilisant des techniques d’échographie Doppler, une augmentation de l’indice de pulsatilité de l’aorte et de l’artère ombilicale fœtales a été observée chez 13 femmes ayant reçu de l’aténolol, alors qu’aucun changement de ce type n’a été observé dans le groupe témoin de 16 femmes ayant reçu du pindolol.8 Ces résultats ont été expliqués par une augmentation de la résistance vasculaire périphérique dans le groupe aténolol, alors que le pindolol n’a pas produit ce phénomène, probablement en raison de son activité sympathomimétique intrinsèque. Enfin, le traitement par aténolol pendant la grossesse a été associé à une diminution significative et progressive de la concentration de lactogène placentaire humain, qui est une mesure de la fonction placentaire.29 Cette dernière étude implique donc que l’aténolol peut exercer un effet indésirable lorsqu’il est administré en début de grossesse, peut-être par le biais d’une altération de la fonction physiologique placentaire. Contrairement à l’effet indésirable de l’utilisation précoce de l’aténolol, les études prospectives sur le propranolol, l’aténolol,12,30 l’oxprénolol,7 et le métoprolol4 dans l’hypertension induite par la grossesse qui n’ont pas montré de différence dans le poids moyen à la naissance chez les mères ayant reçu des β-bloquants peuvent peut-être refléter l’initiation tardive du traitement antihypertenseur (par exemple, à une moyenne de 33.8 semaines de gestation dans l’étude de Rubin et al30), par rapport à l’utilisation de l’aténolol en début de grossesse (avant 20 semaines de gestation, comme dans l’étude de Butters et al13 et Paran et al31).

En effet, la présente étude démontre que l’effet indésirable de l’aténolol (en termes de poids de naissance et de bébés SGA) semble être plus prononcé chez les femmes recevant le médicament plus tôt dans leur grossesse, bien qu’aucune différence n’ait été notée dans les valeurs de l’indice pondéral entre le début, le milieu et la fin de la grossesse. Ces résultats concordent largement avec ceux de l’étude de Butters et al,13 où il a été suggéré que l’aténolol en cas d’hypertension essentielle légère en début de grossesse entraîne un retard de croissance, évalué par le poids de naissance. Les normogrammes de poids de naissance par rapport à la gestation comme mesure du retard de croissance, qui ont été utilisés dans la présente étude, doivent cependant être appliqués aux populations non caucasiennes avec une certaine prudence, car ils s’appliquent principalement aux bébés blancs caucasiens. La même mise en garde peut également s’appliquer à l’indice pondéral.

Comme la présente étude était une étude de cohorte rétrospective de patients consécutifs non sélectionnés adressés à un seul centre, elle est exposée aux limites des biais d’orientation et de traitement. Une autre limite est qu’un effet médicamenteux pourrait être confondu par tout changement dans la pratique générale de l’obstétrique qui pourrait avoir coïncidé avec la publication de l’article de Butters et al,13 lorsque nous sommes revenus à l’utilisation du labétolol et de la méthyldopa. Néanmoins, nous avons essayé de rechercher tout biais possible dans la répartition des groupes qui pourrait expliquer les différences constatées entre le groupe aténolol, le groupe avec monothérapie par un autre médicament ou le groupe sans traitement. En dehors d’une proportion légèrement plus élevée de femmes indo-asiatiques dans le groupe aténolol, aucune autre différence majeure n’a été constatée entre les groupes. Les différences de poids de naissance, de longueur de naissance et d’indice pondéral entre le groupe aténolol et les autres groupes ne pouvaient pas être expliquées par les seules différences d’ethnicité, d’autant plus que l’ethnicité était incluse comme l’une des covariables dans l’analyse multivariée.

En conclusion, il a été constaté que l’aténolol avait un effet négatif sur la croissance fœtale intra-utérine par rapport aux autres monothérapies. De plus, cet effet avait tendance à être plus prononcé lorsque l’aténolol était administré plus tôt dans la grossesse. Ainsi, lorsqu’on envisage un traitement antihypertenseur pendant la grossesse, l’aténolol doit être évité, d’autant plus que d’autres agents antihypertenseurs peuvent fonctionner de manière adéquate pour contrôler la pression artérielle, avec un résultat moins défavorable. Le moment de l’initiation du traitement β-bloquant est également une considération importante dans le retard de croissance intra-utérin.

Nous remercions D. Churchill et R. Condie, obstétriciens consultants, pour leur aide à la collecte des données et leurs conseils utiles.