Qu’est-ce que l’atrophie musculaire spinale de type 4 ?

L’atrophie musculaire spinale (AMS) est une maladie génétique qui affecte les nerfs qui contrôlent les mouvements musculaires – les motoneurones.

Elle est nommée « spinale » parce que la plupart des motoneurones sont situés dans la moelle épinière. Le terme  » musculaire  » figure dans le nom car il affecte principalement les muscles qui ne reçoivent pas de signaux des motoneurones. L' » atrophie  » est le terme médical pour désigner le fait de dépérir ou de rapetisser, ce qui est généralement le cas pour les muscles lorsqu’ils ne sont pas actifs.

L’âge d’apparition, les symptômes et le taux de progression de la SMA varient considérablement et la maladie est souvent classée en types un à quatre en fonction des étapes physiques atteintes. Veuillez consulter le document « Atrophie musculaire spinale – un aperçu » pour une brève description des différents types.

Les adultes sont généralement diagnostiqués avec une SMA de type 4 dans leur deuxième ou troisième décennie de vie, généralement après l’âge de 35 ans, bien que certains puissent avoir des symptômes dès l’âge de 18 ans. Ce type de SMA est beaucoup moins fréquent que les types un à trois. Les symptômes comprennent généralement une légère faiblesse musculaire, des tremblements et des secousses musculaires. La SMA de type 4 est également connue sous le nom d’amyotrophie spinale à l’âge adulte.

La SMA (tous types confondus) est une  » maladie rare  » relativement courante : environ 1 bébé sur 6000 nés est affecté, et environ 1 personne sur 40 est porteuse génétique.

Dans cette fiche :
– Quels sont les symptômes de la SMA de type 4 ?
– Quelles sont les causes de la SMA de type 4 ?
– Comment la SMA de type 4 est-elle diagnostiquée ?
– Que pouvons-nous attendre pour l’avenir ?
– Quelles sont les recherches en cours ?
– Je suis porteur du gène de la SMA – que puis-je faire ?
– Informations complémentaires
– Glossaire

Quels sont les symptômes de la SMA de type 4 ?

Les symptômes de la SMA de type 4 sont les suivants :
– Faiblesse et émaciation légères – généralement, seuls les muscles proches du centre du corps, tels que le haut des bras et des jambes, sont affectés
– Douleurs musculaires et symptômes de surmenage des articulations
– Secousses fines des doigts et des mains (tics et tremblements)

La faiblesse progresse très progressivement, touchant d’abord les cuisses et les hanches, puis le haut des bras et les épaules. L’espérance de vie est normale et les muscles de la déglutition et de la respiration sont rarement affectés. Les personnes atteintes de SMA de type 4 peuvent marcher en se dandinant, mais seul un petit nombre de patients a besoin d’une assistance en fauteuil roulant. Malgré l’existence d’un modèle fixe de faiblesse, chaque personne est différente dans l’étendue de son atteinte. La SMA n’affecte pas l’intelligence.

Les symptômes de la SMA de type 4 sont similaires à ceux observés dans la SMA de type 3, mais la faiblesse motrice est moins sévère. Il y a aussi souvent beaucoup de chevauchement entre les différents types de SMA. Vous pouvez en savoir plus sur la SMA de type 3 ici.

Est-ce qu’il existe un traitement ?

Malheureusement, il n’existe actuellement aucun traitement spécifique pour la SMA. Cependant, la recherche d’un traitement progresse à un rythme rapide (veuillez voir ci-dessous) et il y a des choses qui peuvent être faites pour soutenir les enfants et les adultes atteints de cette maladie et leurs familles afin qu’ils puissent atteindre une qualité de vie maximale.

Une équipe multidisciplinaire de professionnels de la santé sera nécessaire pour gérer les symptômes de la SMA. L’équipe peut comprendre des spécialistes en neurologie, génétique, physiothérapie, ergothérapie et diététique. Un coordinateur de soins peut être disponible pour vous aider à gérer les soins avec tous ces professionnels.

Physiothérapie et ergothérapie
Un physiothérapeute peut prescrire des exercices d’étirement pour aider à prévenir le raccourcissement des muscles (contracture) qui peut limiter le mouvement des articulations. Des courbatures, des douleurs et de la fatigue sont fréquemment signalées par les personnes atteintes de SMA. Cela se produit parce que certains muscles compensent pour les autres muscles qui se sont affaiblis, ce qui entraîne une surutilisation. Un physiothérapeute peut être en mesure d’aider à gérer cela.

Les évaluations de la physiothérapie et de l’ergothérapie peuvent être utiles pour déterminer les aides appropriées, les équipements adaptés et les modifications de la maison/du travail pour permettre aux personnes de conserver leur indépendance, leur mobilité et de conserver leur énergie. La prévention des chutes est également un objectif de la physiothérapie et de l’ergothérapie.

Il est conseillé aux personnes atteintes de SMA de type 4 de faire autant d’activité physique qu’il est confortable (sans en faire trop) afin de maintenir une santé et un bien-être physique et psychologique général. La natation ou l’hydrothérapie peuvent également être d’un excellent bénéfice et l’accès aux sports adaptés devrait également être examiné.

Santé respiratoire et nutrition
En général, les personnes atteintes de SMA de type 4 n’ont pas de problèmes de respiration ou de déglutition. Cependant, si cela constitue une préoccupation, les informations contenues dans la fiche d’information sur la SMA de type 3 peuvent être utiles.

Les personnes atteintes de faiblesse musculaire ont tendance à prendre du poids en raison de la réduction des besoins énergétiques alors que l’appétit reste normal. La prévention d’une prise de poids excessive est importante afin de ne pas faire peser une charge supplémentaire sur les muscles. Un nutritionniste/diététicien peut vous aider dans ce domaine.

Qu’est-ce qui cause la SMA de type 4 ?

La SMA est une maladie génétique causée par des modifications d’un gène appelé  » survival motor neuron 1  » (SMN1) qui est situé sur le chromosome numéro 5. Pour qu’un individu soit atteint de SMA, il doit hériter de deux gènes SMN1 altérés – l’un de sa mère et l’autre de son père). C’est ce qu’on appelle un mode d’hérédité  » autosomique récessif « .

Les parents d’un individu atteint de SMA sont chacun porteurs d’une copie du gène SMN1 altéré, et sont dits  » porteurs « , mais ils ne présentent généralement pas de signes et de symptômes de la maladie. Leur autre « bonne » copie du gène SMN1 suffit à maintenir les motoneurones en bonne santé. Pour que des parents porteurs aient un enfant atteint de SMA, les deux parents doivent transmettre le gène SMN1 altéré à leur enfant. Si les deux parents sont porteurs, la probabilité que l’enfant hérite de la maladie est de 25 %, soit 1 sur 4. Environ 1 personne sur 40 est porteuse du gène altéré qui cause la SMA.

La modification du gène SMN1 (souvent appelée mutation) implique généralement l’absence de la totalité du gène ou, occasionnellement, une partie du code du gène est altérée de sorte que le gène ne fonctionne pas. Le rôle du gène SMN1 dans l’organisme est la production d’une protéine appelée « survie des neurones moteurs » (SMN). Si cette protéine n’est pas produite en quantité suffisante, les motoneurones commencent à mourir. Les motoneurones sont des cellules nerveuses de la moelle épinière qui envoient des fibres nerveuses aux muscles de tout le corps et contrôlent leur mouvement.

Mais pourquoi certaines personnes ont-elles des types de SMA moins sévères ? Cela est principalement dû à la présence d’un autre gène similaire appelé SMN2. Ce gène produit plusieurs versions différentes de la protéine SMN ; cependant, il ne produit qu’une petite quantité de la version complète et fonctionnelle. Certaines personnes possèdent plusieurs copies du gène SMN2, ce qui entraîne la production de quantités importantes de la protéine SMN complète. En règle générale, les personnes atteintes de SMA de type 4 ont plus de quatre copies du gène SMN2 et, par conséquent, la maladie n’est pas aussi grave que la SMA de types 1 et 2, mais des quantités insuffisantes de protéine SMN sont produites pour protéger complètement les motoneurones.

La gravité de la SMA peut également dépendre des niveaux d’autres protéines que les personnes produisent naturellement dans leur corps. Ces protéines sont appelées « modificateurs de la maladie ». Les deux protéines de ce type qui ont été identifiées jusqu’à présent sont la « plastine 3 » et la « ZPR1 ». Les patients qui produisent naturellement des quantités plus élevées de ces protéines ont tendance à avoir des symptômes moins graves, mais des recherches supplémentaires sont nécessaires pour bien comprendre cela.

Pour certaines personnes atteintes de SMA de type 4, aucune mutation du gène SMN1 n’est trouvée et souvent dans ces cas, la cause génétique ne peut pas être trouvée. Le diagnostic repose sur l’histoire clinique et l’examen.

Comment le SMA de type 4 est-il diagnostiqué ?

Les adultes atteints de SMA de type 4 sont généralement diagnostiqués dans la trentaine. Si les symptômes et l’examen physique suggèrent qu’une personne pourrait être atteinte de SMA, le premier test de diagnostic à effectuer est une analyse de sang qui recherche la présence ou l’absence du gène SMN1. Chez environ 95 % des patients atteints de SMA, il y a une absence totale du gène SMN1.

Si le test génétique montre que le gène SMN1 est présent, un examen physique supplémentaire est effectué pour rechercher des symptômes indiquant des types rares de SMA causés par des mutations dans d’autres gènes. D’autres tests de laboratoire peuvent également être effectués pour exclure d’autres affections neuromusculaires, notamment :
– L’électromyographie (EMG) qui mesure l’activité électrique du muscle. De petites électrodes d’enregistrement (aiguilles) sont insérées dans les muscles du patient, généralement les bras et les cuisses, tandis qu’un schéma électrique est observé et enregistré.
– Le test de vitesse de conduction nerveuse (NCV) est réalisé pour aider à évaluer le fonctionnement des nerfs en réponse à un stimulus électrique. De petits chocs sont administrés de manière répétée pour aider à évaluer l’intégrité et la fonction nerveuse.
– Un test sanguin pour l’enzyme musculaire  » créatine kinase  » – un résultat positif peut indiquer une dystrophie musculaire.
– Occasionnellement, les médecins peuvent demander une biopsie musculaire.

Si ces tests suggèrent une maladie du motoneurone, alors d’autres tests génétiques pour les mutations du SMN doivent être poursuivis. Chez deux à cinq pour cent des patients atteints de SMA, le gène SMN1 n’est pas absent mais une partie du code du gène est modifiée, le rendant inactif. Le test pour ce type de mutation est plus compliqué, il peut donc prendre un certain temps pour obtenir un résultat.

Que pouvons-nous attendre pour l’avenir ?

Il existe une grande variabilité dans les symptômes et la gravité de la SMA. Il est crucial de s’en souvenir lorsqu’on envisage les différents aspects de la prise en charge d’une personne. Il n’y a pas deux personnes qui seront exactement les mêmes et donc le traitement et les plans de soins pour chaque famille doivent être adaptés pour répondre à leurs besoins individuels.

Comme pour toutes les formes de SMA, la faiblesse augmente avec le temps. Aujourd’hui, la plupart des médecins préfèrent ne pas faire de prédictions rigides sur la gravité de la faiblesse en se basant strictement sur l’âge d’apparition car les lignes entre les différents types sont floues. Des études ont montré que l’espérance de vie des personnes atteintes de SMA de type 4 n’est pas différente de celle de la population générale et qu’elles ne deviennent généralement pas gravement handicapées. Cependant, le niveau d’invalidité est très variable, tout comme le nombre de problèmes médicaux auxquels les patients pourraient être confrontés, mais avec une bonne attention médicale, les personnes atteintes de cette maladie peuvent anticiper une vie de haute qualité.

Quelles sont les recherches en cours ?

C’est une période passionnante pour la recherche sur la SMA avec plusieurs essais cliniques en cours pour tester de nouveaux traitements potentiels prometteurs. Bien que les essais cliniques ne concernent pas toujours des personnes atteintes de SMA de type 4, on s’attend à ce que si une thérapie s’avère efficace pour un type, elle puisse également s’appliquer au SMA de type 4, en supposant que le bénéfice perçu l’emporte sur le risque d’effets secondaires.

Thérapie génique
L’objectif de la thérapie génique pour la SMA est d’introduire une copie synthétique saine du gène SMN1 dans les motoneurones afin que la protéine SMN puisse être fabriquée. Jusqu’à très récemment, l’administration efficace du gène dans les motoneurones difficiles d’accès était considérée comme un défi presque impossible à relever. Plusieurs groupes de recherche ont publié les résultats d’expériences menées en 2010 et 2011, montrant qu’un virus appelé « virus adéno-associé de type 9 » (AAV9) permet d’administrer efficacement le gène SMN1 aux motoneurones des souris lorsqu’il est injecté dans le sang. La thérapie génique a amélioré de façon spectaculaire la durée de vie et la fonction motrice des souris atteintes de SMA sévère.

En juin 2014, un essai clinique de phase 1 de ce type de thérapie génique pour la SMA a été lancé par la société américaine Avexis Inc. L’essai portera sur environ neuf patients atteints de SMA de type 1 âgés de moins de neuf mois. De plus amples informations sur cet essai sont disponibles sur le site clinicaltrials.gov.

Utilisation du gène SMN2
Plusieurs stratégies de recherche consistent à manipuler les instructions génétiques fournies par le gène SMN2 afin de pouvoir fabriquer davantage de protéine SMN pleine longueur. Certains chercheurs découvrent des médicaments potentiels par une approche que l’on pourrait qualifier de « tâtonnante », en testant des milliers de molécules pour trouver celles qui augmentent la production de la protéine SMN. D’autres utilisent une approche plus ciblée – en concevant spécifiquement des médicaments pour modifier le fonctionnement du gène SMN2.

Un exemple de la première approche est un médicament potentiel appelé RG 3039. Le criblage de plus de 500 000 médicaments potentiels par des chercheurs aux États-Unis a permis de découvrir un type de composé capable d’augmenter la production de la protéine SMN complète à partir du gène SMN2. La composition de ce composé a ensuite été optimisée pour produire le médicament RG3039 qui a été testé sur des souris. Il a été démontré qu’il améliorait la durée de vie et divers symptômes de la maladie, y compris la survie des neurones moteurs chez les souris. Le RG3039 est actuellement testé par Repligen Corporation dans le cadre d’un essai clinique de phase 1 sur des volontaires sains afin de déterminer la sécurité et la pharmacocinétique (voir glossaire ci-dessous) du médicament. On espère que les informations obtenues lors de ces essais de phase 1 aideront à concevoir les futurs essais cliniques du RG3039 chez les patients atteints de SMA. La société pharmaceutique Pfizer a maintenant acheté la licence du RG3039 et poursuivra le développement et les essais. Le RG3039 est également connu sous les noms de PF-06687859 et Quinazoline.

Utilisant l’approche plus ciblée, Isis Pharmaceuticals teste actuellement un médicament potentiel appelé ISIS-SMNRx en essai clinique. L’ISIS-SMNRx est un oligonucléotide antisens (AON) – de petits morceaux de matériel génétique qui peuvent manipuler spécifiquement la façon dont le code génétique est lu. L’objectif de l’utilisation des AONs pour la SMA est d’encourager les cellules à produire une plus grande quantité de la protéine SMN complète du gène SMN2. Il a déjà été démontré que l’administration d’ISIS-SMNRx à des souris atteintes de SMA ciblait de nombreux symptômes neuromusculaires, entraînant une forte augmentation de la survie.

Isis Pharmaceuticals a fait état de résultats positifs à mi-chemin de deux essais cliniques d’ISIS-SMNRx. Le premier des essais en cours vise à tester deux doses différentes d’ISIS-SMNRx chez des nourrissons atteints de SMA de type 1 et le second vise à tester quatre doses différentes chez des enfants atteints de SMA de types 2 et 3, moins sévères. Dans les deux études, les résultats sont encourageants, les enfants s’en tirant mieux que l’évolution typique de la maladie. Il est important de noter que l’ISIS-SMNRx a été bien toléré.

Les essais de l’ISIS-SMNRx ne concernent qu’un petit nombre de participants et les évaluations n’ont été faites que sur une courte période, de sorte que d’autres essais cliniques seront nécessaires pour mieux évaluer la sécurité et l’efficacité. Toutefois, les résultats obtenus jusqu’à présent sont suffisamment encourageants pour que des plans soient déjà en place pour lancer des études de phase 3 de plus grande envergure. Plus d’informations sur les essais cliniques d’ISIS.

Protection des motoneurones
L’olesoxime (TRO19622) est un composé de type cholestérol développé par Trophos, une société pharmaceutique française. Il a été démontré que l’olesoxime protège les cellules nerveuses des dommages et améliore la croissance et la fonction neuronale, des effets qui pourraient s’avérer bénéfiques pour les patients atteints de SMA.

A la suite d’un essai de phase 1 réussi, Trophos a mené un essai de phase 2 plus important impliquant 165 personnes atteintes de SMA de types 2 et 3, âgées de trois à 25 ans. Les résultats ont été annoncés en mars 2014. L’essai a montré que la perte de la fonction motrice était évitée chez les personnes prenant de l’olesoxime pendant deux ans, tandis que celles prenant le placebo présentaient la perte progressive typique de la fonction motrice. Les participants prenant l’olesoxime ont également présenté moins de complications médicales normalement associées à la SMA, comme les infections des voies respiratoires inférieures. L’innocuité de l’olesoxime a également été confirmée et Trophos prévoit de déposer une demande d’approbation réglementaire aux États-Unis et en Europe dès que possible. Plus d’informations sur l’essai de l’olesoxime.

Recherche en cours de nouveaux médicaments
De nombreux efforts sont en cours pour identifier d’autres nouveaux médicaments pour la SMA, à la fois dans les institutions de recherche et par les sociétés pharmaceutiques. Les sociétés impliquées sont notamment Novartis, Merck, Roche et PTC Therapeutics. En août 2013, PTC Therapeutics a annoncé qu’elle avait sélectionné et continuerait à développer un médicament candidat qui a le potentiel de traiter la SMA.

Cellules souches
Une autre stratégie de traitement activement étudiée dans la SMA consiste à utiliser des cellules souches pour remplacer les neurones moteurs qui sont morts. Les souris SMA traitées avec des cellules souches ont montré une survie accrue et une meilleure mobilité, ainsi qu’une augmentation du nombre de motoneurones. Des recherches sont en cours pour comprendre le meilleur type de cellules souches à utiliser, comment produire ces cellules en grand nombre et comment contrôler leur développement en motoneurones. California Stem Cell Inc. est particulièrement actif dans ce domaine.

Défis de la recherche
L’un des grands défis du développement d’une thérapie pour la SMA est de prouver qu’une thérapie fonctionne. La sévérité des symptômes d’un patient à l’autre est très variable, ce qui rend difficile de mesurer si un nouveau médicament fonctionne. En outre, les patients atteints de SMA de type 2 et de type 3 ont souvent une force musculaire stable pendant des mois et des années, ce qui rend difficile la détection de changements significatifs, alors que les nourrissons atteints de SMA de type 1 sont souvent trop malades pour participer à des tests de force musculaire.

La recherche préclinique a montré que le moment du traitement peut également être critique – un traitement précoce, avant que trop de neurones moteurs ne soient perdus, est susceptible d’être plus efficace. La fenêtre d’opportunité pour le traitement des personnes atteintes de SMA n’est pas connue, ce qui rend difficile la planification d’essais cliniques qui donneront des résultats positifs. Si un traitement efficace est trouvé, il pourrait être bénéfique qu’un programme de dépistage de la SMA chez le nouveau-né soit introduit afin que le traitement puisse être commencé avant que les symptômes n’apparaissent et que les neurones moteurs ne soient perdus.

NOTE : La recherche avance à un rythme rapide, il est donc possible que ce résumé de recherche ne soit pas à jour au moment de la lecture.

Je suis porteur du gène SMA – que puis-je faire ?

Si vous découvrez que vous êtes porteur du gène SMA, il est recommandé de demander l’avis d’un conseiller génétique. Le conseiller génétique peut vous aider à mieux comprendre les risques et les chances d’avoir un enfant atteint de SMA. Si vous avez déjà un enfant atteint de SMA, le conseiller peut discuter avec vous des options que vous pourriez envisager pour vos futures grossesses.
Le diagnostic génétique préimplantatoire (DPI) est une option qui pourrait être envisagée par certains couples porteurs de SMA. Il s’agit d’utiliser la FIV pour féconder des ovules à l’extérieur du corps, puis de tester les embryons obtenus pour détecter la mutation génétique. Les embryons non affectés sont alors choisis pour être replacés dans l’utérus de la femme. Une autre option est le diagnostic prénatal, qui consiste à tester le fœtus une fois que la femme est enceinte. Le couple a alors le choix de poursuivre ou non la grossesse si le fœtus est atteint. Par ailleurs, certains couples peuvent choisir de faire appel à des donneurs d’ovules ou de sperme, ou d’adopter un enfant.

Plus d’informations

– Essais cliniques – les réponses à vos questions
– Un guide des familles sur les normes de soins pour l’amyotrophie spinale est disponible en deux formats différents et en 16 langues
– Apprenez-en plus sur les registres de patients et rejoignez le registre australien de l’amyotrophie spinale
– Plus de nouvelles de la recherche sur le site Web de MDA
– Pour les définitions des termes qui ne vous sont pas familiers, veuillez consulter notre glossaire
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