Alors que 2017 touchait à sa fin, Lacy Gulley avait beaucoup de choses à attendre de la nouvelle année. La jeune femme de 31 ans d’Athens, en Géorgie, s’était récemment fiancée à son petit ami Jay, et ils étaient occupés à planifier leur mariage en mars 2018. Tout allait à merveille – jusqu’à ce que ce qu’elle supposait être une bosse bénigne dans son sein se révèle être une forme agressive de cancer du sein.

Au cours de l’été, Gulley avait remarqué une bosse dure dans son sein droit. Ayant connu des fibroadénomes – des lésions mammaires bénignes et non cancéreuses – dans le passé, elle l’avait le plus souvent ignorée. Lors de l’examen gynécologique annuel de Mme Gulley en novembre, même son médecin n’a pas semblé trop inquiet, mais lui a demandé de garder un œil sur elle pendant les prochaines semaines. Lorsque la grosseur n’avait pas disparu en décembre, Gulley a programmé une mammographie et une échographie.

« Bien que je n’aie reçu officiellement le diagnostic qu’en janvier 2018, ils étaient déjà sûrs à 100 % qu’il s’agissait d’un cancer », dit Gulley, qui a maintenant 33 ans. « Je n’ai pas le moindre antécédent familial de cancer du sein, et je pensais à l’époque que le cancer du sein était toujours héréditaire, donc c’était très choquant. Recevoir cette nouvelle est vraiment bouleversant, et je n’avais aucune idée de ce qui m’attendait. »

En raison de son jeune âge, ses médecins voulaient commencer le traitement immédiatement. Ils ont effectué trois biopsies, qui ont révélé un sous-type de cancer du sein connu sous le nom de HER2 positif. Les femmes atteintes d’un cancer du sein HER2-positif ont des tumeurs présentant des niveaux plus élevés d’une protéine favorisant la croissance appelée HER2, qui signifie « récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain ». Par conséquent, ces cancers se développent et se propagent de manière plus agressive que les autres types de cancer du sein. Environ un cancer du sein sur cinq présente des copies supplémentaires du gène HER2 (connu sous le nom d’amplification génique) qui entraîne une surexpression (niveaux élevés) de la protéine HER2.

Jennifer Campisano a reçu un diagnostic de cancer du sein HER2-positif en 2011, également à un âge précoce. Le statut HER2- positif est plus fréquent chez les jeunes patientes atteintes d’un cancer du sein, avec une incidence de mutation de 29,9 % chez les patientes âgées de 15 à 29 ans et de 25,5 % chez celles âgées de 30 à 39 ans.Lorsque Campisano avait 32 ans, elle et son mari, Chris, ont eu leur premier enfant, un garçon nommé Quinn. Alors qu’il n’avait que 3 mois et demi, Campisano a remarqué une bosse de la taille d’une noix dans son sein droit.

Après que deux gynécologues-obstétriciens lui aient dit que ce n’était probablement rien, elle a fini par consulter un chirurgien qui l’a envoyée directement au service de radiologie pour une mammographie et une échographie.

« Dans ma tête, je ne pensais toujours pas à un cancer, mais le radiologue m’a dit : « Je suis sûr à 99% que c’est un cancer » », dit Campisano, qui vit à Phoenix. « Après les biopsies, ils m’ont appelée et ont confirmé que c’était un cancer du sein HER2-positif. C’était dur. J’ai dû sevrer mon fils du jour au lendemain, ce qui était vraiment douloureux. »

Heureusement, le paysage thérapeutique pour ce type de maladie a considérablement évolué au cours des deux dernières décennies, avec le développement de médicaments qui ciblent la protéine HER2. Aujourd’hui encore, des options de traitement continuent d’émerger pour des patientes comme Campisano et Gulley, qui ont toutes deux reçu des agents plus récents dans le cadre de leur traitement pour une maladie à un stade plus précoce et qui n’ont toujours pas de cancer.

« Par le passé, le cancer du sein HER2-positif était connu comme une maladie plus agressive avec un pronostic plus mauvais que le cancer du sein HER2-négatif », explique le Dr Janice Lu, professeur clinique de médecine au Norris Comprehensive Cancer Center de l’Université de Californie du Sud. « Mais avec le développement et l’approbation de cinq médicaments maintenant qui ciblent spécifiquement HER2, être HER2 positif n’est plus pire pour les patients que d’être HER2 négatif. »

Dans les essais cliniques, les chercheurs testent plusieurs autres agents pour le cancer du sein HER2-positif avec une forte probabilité d’approbation par la Food and Drug Administration (FDA). Ils se concentrent principalement sur le traitement des patients dans le cadre métastatique, ce qui signifie que la maladie s’est propagée au-delà du sein, et ceux dont la maladie est résistante aux médicaments plus couramment utilisés.

Une large boîte à outils de traitements

En 1987, l’oncologue Dr Dennis Slamon à UCLA a découvert que la protéine HER2 était présente à des niveaux élevés dans certains cancers du sein. Cette protéine se trouve également à la surface des cellules normales du sein, mais certaines cellules cancéreuses du sein ont 40 à 100 fois plus de HER2, ce qui stimule les cellules tumorales à se diviser et à se développer. Cette surexpression de HER2, qui est devenue connue sous le nom de « positivité HER2 », a été liée à une probabilité plus élevée de métastases et de rechutes chez les patients, ainsi qu’à une diminution de la survie globale, ou la durée de vie mesurée à partir du début du traitement.

Après cette découverte, Slamon et ses collègues ont eu une idée originale : Et si l’activité de la protéine HER2 pouvait être bloquée ? Cela ne devrait-il pas, en théorie, stopper la croissance agressive des cellules cancéreuses ? Cette idée a conduit au développement révolutionnaire et à l’approbation accélérée par la FDA du premier médicament ciblant HER2 en 1998. En fait, il s’agissait du premier médicament à cibler une protéine qui contribue au développement et à la croissance de tout cancer : Herceptin (trastuzumab).

L’Herceptin est un anticorps monoclonal « humanisé », une molécule créée en laboratoire qui se fixe aux cellules cancéreuses, inhibe la fonction de facteur de croissance de HER2 et attire l’attaque du système immunitaire. Dans un essai clinique de phase 3, l’ajout de Herceptin à la chimiothérapie a été associé à un plus grand nombre de réponses, à un allongement du délai avant la progression du cancer et à une meilleure survie chez les patients atteints d’un cancer du sein métastatique HER2-positif, par rapport à la chimiothérapie seule. En 2006, il a été approuvé avec la chimiothérapie pour une utilisation après la chirurgie, pour aider à prévenir la récidive, dans les cancers du sein HER2-positifs à un stade plus précoce.

Herceptin est généralement bien toléré, provoquant des effets secondaires légers à modérés tels que des douleurs musculaires, des étourdissements, des maux de tête, de la fièvre/des frissons et un écoulement nasal. Cependant, il s’accompagne d’un petit risque de cardiotoxicité – en particulier pour les femmes qui ont également été traitées par une chimiothérapie à base d’anthracycline – qui se manifeste généralement par un dysfonctionnement cardiaque, principalement une affection connue sous le nom de cardiomyopathie, qui peut conduire à une insuffisance cardiaque congestive.

« Nous obtenons des données à long terme sur les résultats obtenus avec le trastuzumab après son approbation par la FDA il y a plus de 20 ans, et aujourd’hui, si des femmes sont diagnostiquées avec un cancer du sein HER2-positif, nous pouvons leur dire que leur pronostic est aussi bon que celui des femmes atteintes d’une maladie HER2-négative », déclare le Dr Sara Hurvitz, oncologue médicale à UCLA. « Bien que le trastuzumab ait égalisé les chances, il n’est en aucun cas un remède pour 100% des patients. Pour le cancer au stade précoce qui récidive sous forme de maladie métastatique, le trastuzumab peut améliorer les résultats et aider les patients à vivre avec la maladie, mais il ne guérit pas, pour la plupart. »

Plus récemment, les patients ont également bénéficié d’un nouveau traitement ciblant HER2 appelé Perjeta (pertuzumab), qui a été approuvé en 2012. Similaire à Herceptin, Perjeta est un anticorps monoclonal qui se fixe aux récepteurs HER2 à la surface des cellules cancéreuses du sein et les empêche de recevoir des signaux de croissance. Il cible une zone différente sur le récepteur HER2 que l’Herceptin, ce qui signifie qu’il peut agir comme un traitement complémentaire ou servir de thérapie alternative pour les maladies résistantes à l’Herceptin.

Ce médicament est utilisé dans les cancers du sein HER2-positifs au stade précoce et métastatique.

Pour les femmes atteintes d’un cancer du sein HER2-positif au stade précoce, la norme de soins est actuellement la chimiothérapie plus Herceptin. Les régimes de chimiothérapie typiques comprennent AC-TH, ou Adriamycine (doxorubicine) et Cytoxan (cyclophos- phamide), suivis d’un taxane administré en même temps que Herceptin. Récemment, il est devenu plus courant d’utiliser le TCHP, qui comprend du docétaxel et du carboplatine administrés en même temps que Herceptin et Perjeta.

Cela minimise les risques cardiaques associés à l’Adriamcyine en même temps que Herceptin. Les patients sous l’un ou l’autre régime termineront avec Herceptin (et Perjeta s’il est utilisé avec la chimiothérapie) après avoir terminé la partie chimiothérapie, de sorte qu’une année complète de traitement par anticorps est donnée.

Dans le cadre métastatique, la norme de soins pour le traitement initial est une combinaison de Herceptin, chimiothérapie et Perjeta. Des études ont montré que 15 à 25 % des patientes atteintes d’un cancer du sein HER2-positif au stade précoce finissent par subir une récidive métastatique après le traitement initial. Le pronostic est alors mauvais, la plupart des récidives impliquant une maladie métastatique incurable, bien que certaines patientes puissent survivre pendant de nombreuses années avec leur cancer contrôlé par plusieurs médicaments disponibles.

« Dans le cadre métastatique, nous ne guérissons pas la grande majorité des patientes atteintes d’une maladie HER2-positive, et une résistance se produit », explique le Dr Sara Tolaney, directrice associée du Centre Susan F. Smith pour les cancers féminins au Dana-Farber Cancer Institute de Boston. « Mais les patients continuent de vivre plus longtemps parce qu’ils peuvent passer d’un traitement à l’autre. Il y a maintenant de multiples options vers lesquelles aller lorsque la résistance se développe, et il y a aussi des moyens intelligents de surmonter la résistance. »

En 2012, Campisano a commencé le régime TCH en même temps que la chirurgie et la radiothérapie. Quand il semblait que son cancer avait récidivé, ses médecins lui ont donné Perjeta, nouvellement approuvé, ainsi que Herceptin et la chimiothérapie. Moins d’une semaine après son mariage en 2018, Mme Gulley a également été traitée par Perjeta en association avec le régime AC-TH après sa mastectomie. L’agent était déjà approuvé depuis plus de cinq ans pour traiter à la fois le cancer du sein HER2-positif métastatique et la maladie au stade précoce avant la chirurgie, et en 2017, il a obtenu l’autorisation d’être administré après la chirurgie pour la maladie au stade précoce.

« J’ai été sous Perjeta pendant un an, et mes médecins m’ont prévenue que la diarrhée était un effet secondaire courant », dit Gulley. « Je l’ai certainement remarqué au début du traitement, mais mon corps s’y est habitué, je suppose, car à la fin de l’année, je n’étais pas aussi mal. J’ai utilisé de l’Imodium en vente libre et des choses comme ça pour lutter contre cela. »

Avec la combinaison de Perjeta et d’Herceptin, Campisano a connu des effets secondaires très légers – des démangeaisons de la peau et un nez qui coule – mais ce n’était rien comparé à ce qu’elle a ressenti pendant la chimiothérapie. Malheureusement, ses scanners montraient encore ce qui ressemblait à un cancer après son traitement initial, elle a donc commencé à prendre Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine, également connu sous le nom de T-DM1).

Kadcyla est un type de conjugué anticorps-médicament, une classe émergente d’agents composés d’un anticorps lié à un médicament anticancéreux très puissant. Ils combinent la capacité de recherche de chaleur de la thérapie ciblée avec le pouvoir de destruction du cancer de la chimiothérapie. En 2013, Kadcyla a été approuvé pour les patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique HER2-positif et précédemment traitées par Herceptin et taxanes. Plus tôt cette année, il a obtenu l’autorisation d’être utilisé dans le cadre d’un traitement adjuvant (post-chirurgical) pour les maladies au stade précoce. Les effets secondaires courants comprennent la fatigue, les nausées, les douleurs osseuses et articulaires, les douleurs musculaires et la constipation.

Dans l’étude de phase 3 KATHERINE, Kadcyla administré après une intervention chirurgicale a réduit de manière significative le risque de récidive du cancer du sein invasif ou de décès toutes causes confondues de 50% par rapport à Herceptin chez les patients qui présentaient une maladie résiduelle après un traitement néoadjuvant (préchirurgical). Une analyse a montré que sur les 1 486 patientes de l’essai, 165 dans le groupe Herceptin et 91 dans le groupe Kadcyla avaient présenté une maladie invasive ou étaient décédées. En outre, à trois ans, 88,3 % des personnes ayant pris Kadcyla contre 77 % de celles ayant pris Herceptin étaient exemptes de maladie invasive.

Campisano a pris Kadcyla pendant près de trois ans. En 2016, une biopsie pulmonaire a révélé que ce qui avait semblé être un cancer dans ses poumons était en fait une maladie auto-immune qui peut imiter le cancer sur les scanners. Son traitement a été arrêté et elle a finalement été testée sans cancer. Même si elle n’avait pas besoin du T-DM1, elle le qualifie de « médicament miracle ».

Une autre option dans le cancer du sein HER2-positif au stade précoce et métastatique est le Nerlynx (neratinib). Au stade précoce, le médicament est approuvé pour un traitement post-chirurgical prolongé après la chimiothérapie et l’Herceptin afin de réduire le risque de récidive. Le Nerlynx est un inhibiteur de kinase, qui bloque les enzymes qui favorisent la croissance cellulaire. Plus précisément, il inhibe l’activité de HER2 et d’autres enzymes de sa famille. Lors d’un essai clinique de phase 3, 94 % des personnes ayant pris Nerlynx n’ont pas vu leur maladie progresser sur deux ans, contre 91 % dans le groupe placebo. Les effets secondaires courants comprenaient des diarrhées, des vomissements et des nausées.

Les résultats d’un essai de phase 2 plus récent ont montré que l’association du Nerlynx avec un médicament de chimiothérapie appelé capécitabine a un effet sur les patients atteints d’un cancer du sein HER2-positif qui présentent des métastases cérébrales.

« Le Neratinib est remarquable parce qu’il a une activité sur les métastases cérébrales HER2-positives, qui se produisent chez environ 50% des patients atteints de maladie métastatique », dit Tolaney. « Il a déjà l’approbation de la FDA dans le cadre adjuvant pour les patients qui ont terminé un an de trastuzumab, et il obtiendra probablement l’approbation dans un avenir proche pour le cadre métastatique en fonction des résultats de l’essai. »

Enfin, l’inhibiteur de kinase Tykerb (lapatinib) a été approuvé en 2007 pour le traitement de première ligne du cancer du sein métastatique HER2-positif, d’abord avec la chimiothérapie Xeloda (capécitabine), puis avec le médicament hormonobloquant létrozole pour les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein hormonodépendant qui surexprime le récepteur HER2. Une étude de 2009 a montré que l’ajout de Tykerb était associé à une augmentation de 5,2 mois du temps médian sans progression de la maladie par rapport à la prise de létrozole seul (8,2 mois avec l’association médicamenteuse contre 3,0 mois avec le létrozole seul).

NOUVELLES MÉDICAMENTS PORTEURS DE PROMESSE

« Les patients ont beaucoup d’options, et il y a de multiples nouvelles thérapies dans les essais cliniques, dont certaines sont très prometteuses », dit Hurvitz. « Trois d’entre eux méritent d’être mentionnés : le tucatinib, une pilule qui semble plus sûre que le nératinib et le lapatinib car elle ne provoque pas autant de diarrhée ; le DS-8201, un autre conjugué anticorps-médicament avec une charge chimique différente de celle du Kadcyla ; et le margetuximab, qui est similaire au trastuzumab. »

Ces trois agents expérimentaux se sont révélés très prometteurs dans la lutte contre la maladie HER2-positive et devraient obtenir l’approbation de la FDA dans un avenir proche. L’essai HER2CLIMB étudie actuellement le tucatinib, un inhibiteur de tyrosine kinase spécifique de HER2, avec Herceptin et

capecitabine chez des patients atteints d’un cancer du sein métastatique HER2-positif. Il peut pénétrer la barrière hémato-encéphalique mieux que les médicaments à anticorps comme Herceptin et Perjeta et a démontré une réponse spécifique au cerveau chez cinq des 12 patients atteints de métastases cérébrales. Hurvitz s’attend à ce que le tucatinib

soit approuvé par la FDA dans les six à douze prochains mois.

Le DS-8201 (trastuzumab deruxtecan) associe Herceptin à un médicament chimiothérapeutique – un inhibiteur de la topoisomérase appelé deruxtecan, qui interrompt la réplication de l’ADN dans les cellules cancéreuses et est « guidé » plus spécifiquement vers les cellules HER2-positives tout en épargnant majoritairement les cellules normales.

La FDA a accordé à ce conjugué anticorps-médicament expérimental la désignation de thérapie révolutionnaire, accélérant ainsi son développement et son examen, comme traitement potentiel pour les patientes atteintes d’un cancer du sein HER2-positif, localement avancé ou métastatique, qui ont été précédemment traitées par Herceptin et Perjeta et dont la maladie a progressé après le T-DM1. Dans une étude de phase 1, 54,5% des femmes HER2-positives traitées avec le DS-8201 ont vu leur cancer répondre au médicament.

« Le DS-8201 est un médicament en devenir qui suscite l’enthousiasme de tous. Il délivre une charge utile différente dans la cellule cancéreuse que le TDM-1 et permet également de manière unique l’effet bystander », a déclaré Tolaney. « Cela signifie qu’une partie du médicament qui pénètre dans une cellule cancéreuse peut traverser sa membrane cellulaire pour atteindre les cellules cancéreuses voisines, ce qui les tue. »

Un anticorps monoclonal étudié plus récemment, le margetuximab, a été décrit comme une version optimisée de l’Herceptin. Une section de l’anticorps a été modifiée pour mieux engager le système immunitaire dans la lutte contre la maladie. Dans l’essai de phase 3 SOPHIA, les patientes atteintes d’un cancer du sein HER2-positif métastatique qui ont pris le médicament expérimental avec la chimiothérapie ont eu une survie médiane sans progression de 5,8 mois, contre 4,9 mois pour celles traitées par Herceptin et la chimiothérapie.

« Ces nouveaux médicaments sont des étoiles montantes dans le cadre métastatique, et de nombreux autres agents sont actuellement testés », dit Lu. « Les patientes atteintes d’un cancer du sein HER2-positif doivent discuter avec leur médecin de la norme de soins, des prochaines étapes du traitement, de tout essai clinique potentiellement disponible et, bien sûr, des effets secondaires possibles. »

Bien qu’elles continuent de s’adapter à une nouvelle normalité après le cancer, Gulley et Campisano sont reconnaissantes d’être libérées du cancer et pleines d’espoir quant à la disponibilité croissante d’options de traitement pour leur maladie. Mme Gulley a subi une mastectomie du côté gauche en février de cette année, après qu’une mammographie a révélé des calcifications dans son sein restant. Elle a également été mise en ménopause chimique à 33 ans, ce qui signifie des bouffées de chaleur, des sueurs nocturnes et de la fatigue.

« Après mon mariage, au lieu de partir en lune de miel, j’ai commencé ma chimiothérapie. Tout cela a été un tel tourbillon », a déclaré Gulley. « Être nouvellement mariée, c’est vraiment difficile. La ménopause a beaucoup de mauvais effets secondaires, sur le plan sexuel et autre. Cette peur de la récidive est toujours présente aussi, mais je suis tellement reconnaissante pour les deux médicaments qui étaient disponibles pour me traiter. »

Campisano a également connu une ménopause précoce, induite par la chimiothérapie. Elle a finalement émergé de cette ménopause et, étonnamment, est tombée enceinte de son deuxième enfant. Mais le chaos d’avoir un nouveau-né, puis un diagnostic et un traitement du cancer, suivi d’un autre bébé l’a laissée physiquement et mentalement épuisée.

« Je ne pense pas avoir eu le temps de traiter quoi que ce soit au début. Mon mari et moi n’étions même pas mariés depuis trois ans lorsque j’ai été diagnostiquée, et aujourd’hui je me retrouve avec des problèmes d’amplitude de mouvement, des problèmes d’image corporelle, une mastectomie bilatérale et un trouble de stress post-traumatique », dit Campisano. « Je sais que nous n’avons pas de remède pour le cancer du sein métastatique HER2-positif, mais c’est merveilleux que ces nouveaux médicaments fonctionnent pour certaines personnes. »