A travers une nouvelle licence, les innovations du laboratoire de Harvard en matière d’ingénierie du génome pourraient résoudre la pénurie de transplantation d’organes

Par Caroline Perry, Bureau du développement technologique

Au cours des dernières années, les chercheurs dirigés par George Church, Ph.D., titulaire de la chaire Robert Winthrop de génétique à la Harvard Medical School (HMS) et membre du corps professoral du Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering de Harvard, ont réalisé d’importantes avancées dans l’ingénierie des génomes de porcs afin de rendre leurs cellules compatibles avec le corps humain. Un cœur sain pour un patient qui en a désespérément besoin pourrait un jour provenir d’un porc.

« Il est relativement faisable de modifier un gène chez un porc, mais en modifier plusieurs dizaines – ce qui est très clairement le minimum ici – bénéficie de CRISPR », a déclaré Church. La xénotransplantation est « l’un des rares » grands défis (parmi eux, les lecteurs de gènes et la de-extinction, selon lui) « qui nécessite vraiment le ‘oomph’ de CRISPR. »

Pour faciliter le développement de cellules, de tissus et d’organes sûrs et efficaces pour de futures transplantations médicales chez des patients humains, le Bureau du développement technologique de Harvard vient d’accorder une licence technologique à la startup biotechnologique eGenesis de Cambridge.

Co-fondée par Church et l’ancien doctorant de HMS Luhan Yang, Ph.D., en 2015, eGenesis a annoncé l’année dernière qu’elle avait levé 38 millions de dollars pour faire avancer ses travaux de recherche et développement. Au moins huit anciens membres du Church Lab – stagiaires, doctorants, postdocs et chercheurs invités – ont poursuivi leur carrière scientifique en tant qu’employés là-bas.

« Le Church Lab est bien connu pour sa poursuite acharnée de réalisations scientifiques si ambitieuses qu’elles semblent improbables – et, en effet, son palmarès de succès », a déclaré Isaac Kohlberg, responsable du développement technologique et premier vice-principal de Harvard. « George mérite également d’être reconnu pour sa capacité à inspirer la passion et à cultiver un fort esprit d’entreprise au sein de sa talentueuse équipe de recherche. »

La licence de Harvard OTD couvre un ensemble puissant de technologies d’ingénierie des génomes développées à HMS et au Wyss Institute, y compris l’accès à la propriété intellectuelle fondatrice relative à l’utilisation révolutionnaire de CRISPR par le Church Lab en 2012, dirigée par Yang et Prashant Mali, Ph.D., pour modifier les génomes des cellules humaines. Les innovations ultérieures qui ont permis l’édition efficace et précise de nombreux gènes simultanément sont également incluses. La licence est exclusive à eGenesis mais limitée au domaine de la xénotransplantation.

Ces technologies pourraient-elles aider à apporter des tissus et des organes vitaux aux patients qui en ont besoin ? Le réseau d’approvisionnement et de transplantation d’organes du ministère américain de la santé et des services sociaux suit les statistiques. Environ 114 000 personnes aux États-Unis sont sur une liste d’attente pour une transplantation d’organe. Dans la population générale, seules trois personnes sur 1 000 meurent d’une manière qui permettrait le don de leurs organes – si elles étaient des donneurs enregistrés. Pendant ce temps, chaque jour, 20 personnes sur cette liste d’attente meurent en attendant.

La perspective d’utiliser des organes vivants, non humains, et les préoccupations concernant l’infectiosité des agents pathogènes soit présents dans les tissus, soit éventuellement formés en combinaison avec du matériel génétique humain, ont incité la Food and Drug Administration à publier des directives détaillées sur la recherche et le développement de la xénotransplantation depuis le milieu des années 1990. Chez les porcs, une préoccupation principale a été que les rétrovirus endogènes porcins (PERV), des brins d’ADN potentiellement pathogènes dans le génome des animaux, pourraient infecter les patients humains et éventuellement causer des maladies.

C’est là que l’expertise CRISPR du Church Lab a permis des avancées significatives. En 2015, le laboratoire a publié des résultats importants dans Science, démontrant avec succès l’utilisation de l’ingénierie du génome pour éliminer les 62 PERV dans les cellules porcines. Dans une couverture médiatique ultérieure, Science a appelé cela « l’exploit d’édition CRISPR le plus répandu à ce jour. »

Le Church Lab est bien connu pour sa poursuite acharnée de réalisations scientifiques si ambitieuses qu’elles semblent improbables – et, en effet, son palmarès de succès.

En 2017, avec des collaborateurs de Harvard, d’autres universités et d’eGenesis, Church et Yang sont allés plus loin. Publiant à nouveau dans Science, ils ont d’abord confirmé les craintes des chercheurs précédents : les cellules porcines peuvent, en effet, transmettre les PERV aux cellules humaines, et ces cellules humaines peuvent les partager avec d’autres cellules humaines non exposées. (On ne sait toujours pas dans quelles circonstances ces PERVs pourraient provoquer des maladies). Dans le même article, ils ont corrigé le problème, en annonçant l’embryogenèse et la naissance de 37 porcs exempts de PERV.

« Prises ensemble, ces innovations étaient stupéfiantes », a déclaré Vivian Berlin, directrice du développement commercial à OTD, qui gère la stratégie de commercialisation d’une grande partie de la propriété intellectuelle de Harvard dans les sciences de la vie. « C’était la base dont ils avaient besoin, pour convaincre à la fois la communauté scientifique et la communauté des investisseurs que la xénotransplantation pourrait devenir une réalité. »

« Après des centaines de tests, il s’agissait d’une étape critique pour eGenesis – et pour l’ensemble du domaine – et représentait une étape clé vers une transplantation d’organes sûre à partir de porcs », a déclaré Julie Sunderland, PDG par intérim d’eGenesis. « En nous appuyant sur cette étude, nous espérons continuer à faire progresser la science et le potentiel de faire de la xénotransplantation une procédure médicale sûre et de routine. »

Ce n’est cependant pas la fin de l’histoire ; un défi immunologique demeure, qu’eGenesis devra relever. Le risque que le corps d’un patient rejette carrément les tissus transplantés a fait échouer de nombreuses tentatives de xénotransplantation au cours de l’histoire. Selon M. Church, de nombreuses modifications génétiques doivent être réalisées pour rendre les organes porcins totalement compatibles avec les patients humains. Il s’agit notamment de modifier plusieurs fonctions immunitaires, les fonctions de coagulation, les compléments et les sucres, ainsi que les PERV.

« L’essai de la transplantation directe a échoué presque immédiatement, en quelques heures, parce qu’il y a un énorme décalage dans les glucides à la surface des cellules, en particulier l’alpha-1-3-galactose, et c’était donc un obstacle », a expliqué Church. « Lorsque vous supprimez ce gène, ce que vous pouvez faire avec les méthodes conventionnelles, vous obtenez quand même un rejet assez rapide, car il y a beaucoup d’autres aspects qui sont incompatibles. Il faut prendre soin de chacun d’entre eux, et il ne s’agit pas toujours de supprimer des éléments – il faut aussi humaniser certains d’entre eux. Il y a beaucoup de subtilité en jeu pour que vous obteniez une embryogenèse porcine normale mais pas de rejet. »

« Mettre tout cela dans un seul paquet est un défi », a-t-il ajouté.

En bref, c’est le prochain grand défi pour CRISPR.