En 1973, il a été signé en tant qu’agent libre non rédigé par les Dallas Cowboys et a fait l’équipe en tant que troisième équipe de wide receiver en raison de son jeu d’équipes spéciales. En tant que recrue, il a remplacé Otto Stowe après que ce dernier se soit cassé la cheville lors du septième match de la saison contre les Philadelphia Eagles, et son remplaçant Mike Montgomery s’est également blessé lors du match suivant. Il apparaît dans 14 matchs avec 6 départs, effectuant 22 réceptions pour 388 yards et 2 touchdowns.

En 1974, Stowe demande à être échangé et Pearson devient le titulaire à plein temps face à Golden Richards. Il mène l’équipe avec 62 réceptions et 1 087 yards, tout en attrapant 2 touchdowns. Il continuera à mener l’équipe en réception jusqu’en 1978, lorsque Tony Hill prend le rôle de numéro un au poste de wide receiver.

En 1979, lui et Tony Hill – ainsi que Tony Dorsett – aident les Cowboys à devenir la première équipe de l’histoire de la NFL à avoir deux wide receveurs de 1 000 yards et un running back de 1 000 yards, lorsqu’il enregistre 55 réceptions, 1 026 yards et 8 touchdowns. Pearson et Hill deviennent également le premier tandem de wide receiver de l’histoire des Cowboys à enregistrer des saisons de réception de 1 000 yards la même année.

En 1980, il dépasse la marque du club de Bob Hayes en matière de réceptions et est sélectionné par les Cowboys comme leur candidat pour l’homme de l’année de la NFL. Lors du match de championnat de la NFC de 1981 contre les 49ers de San Francisco, Pearson a presque rendu « The Catch » inutile lorsque, dans les derniers instants du match, il a attrapé une longue passe de Danny White qui aurait pu aller pour un touchdown et gagner le match pour les Cowboys si le cornerback des 49ers, Eric Wright, n’avait pas fait un plaquage en col de cheval d’une seule main, l’arrêtant juste à l’extérieur de la zone de field-goal (White a perdu le ballon sur le jeu suivant, préservant ainsi la victoire des 49ers et les plaçant au Super Bowl XVI).

En 1983, il dépasse Hayes comme leader de la franchise en termes de verges de réception.

En mars 1984, Pearson s’endort au volant de sa Dodge Daytona, provoquant un accident contre un semi-remorque en stationnement. Pearson a subi une blessure au foie qui a mis fin à sa carrière dans l’accident, et son frère Carey a été tué dans l’accident.

Pearson a aidé les Cowboys à participer à trois Super Bowl et à une victoire au Super Bowl XII en 1978. Il a également marqué un touchdown lors du Super Bowl X. Pearson était connu sous le nom de « Mr. Clutch » pour ses nombreuses prises dans des situations de victoire, en particulier la réception Hail Mary de Roger Staubach qui a scellé la victoire sur les Vikings lors d’un match des séries éliminatoires en 1975, l’un des jeux les plus tristement célèbres de l’histoire de la NFL. Il a également attrapé le touchdown de la victoire lors d’un match des séries éliminatoires de 1973 contre les Rams de Los Angeles et la passe de touchdown de la victoire du quarterback Clint Longley lors du match de Thanksgiving de 1974 contre les Redskins de Washington. Ces trois jeux ont été classés parmi les 75 meilleurs jeux de l’histoire de la NFL par NFL Films en 1994. Pearson a joué un rôle important dans un quatrième jeu sur cette liste, en lançant le blocage final pour dégager le chemin de Tony Dorsett vers la zone d’en-but lors de sa course de 99 verges pour le touché en 1983. En outre, lors du match des séries éliminatoires de 1980 à Atlanta, les réceptions clutch de Pearson ont contribué à la victoire de ce match lors d’une remontée des Cowboys.

Il est devenu l’un des plus grands receveurs de la NFL, obtenant des records de carrière de 489 réceptions et 7 822 verges de réception, ainsi que 189 verges de course, 155 verges de retour de botté et 50 touchdowns (48 réceptions et deux récupérations de fumble). Pearson a été désigné comme l’un des 20 meilleurs wide receivers de tous les temps de Pro Football, il a également été reconnu pour ses réalisations en étant nommé dans l’équipe All-Decade de la NFL des années 1970. Malgré ce fait, il est le seul joueur de l’équipe à ne pas être intronisé au Pro Football Hall of Fame à l’époque, notamment le seul de la catégorie de la première équipe offensive.

Pearson a été nommé All-Pro à trois reprises (1974, 1976-77) All-NFC en 1975 et deuxième équipe All-NFC en 1978. En outre, Pearson a été un Pro Bowler en 1974, 1976 et 1977. Il a été nommé receveur de l’année de la NFL par The Football Digest en 1977. Il a mené la National Football Conference (NFC) pour les réceptions de passes en 1976 avec 58. Il a été capitaine offensif des Cowboys en 1977, 1978, 1982 et 1983.

En 1984, il a été nommé dans l’équipe du 25e anniversaire des Cowboys de Dallas.

En 2009, sur l’émission NFL Network « NFL’s Top 10 », dans l’épisode intitulé « Greatest Dallas Cowboys », il est numéro 10 sur la liste, bien que la mise à jour en 2016 où Drew n’était pas sur la liste et a été remplacé par Randy White comme #10 aussi.

Le 19 août 2011, le propriétaire des Cowboys Jerry Jones a annoncé que Pearson avait été sélectionné pour être inclus dans le Dallas Cowboys Ring of Honor. Pearson, Charles Haley et Larry Allen ont été intronisés pendant le spectacle de la mi-temps du match Cowboys-Seahawks le 6 novembre 2011.

La Professional Football Researchers Association a nommé Pearson dans le Hall of Very Good Class of 2010 de l’ARFP.

Pearson a été nommé comme finaliste senior pour le Pro Football Hall of Fame dans la classe de 2020 dans le cadre de sa « Centenial Slate » de 20 finalistes seniors. Cependant, il n’a pas réussi à être intronisé. L’année suivante, il a été nommé le seul finaliste senior pour la classe de 2021.

Le 6 février 2021, Pearson a été nommé dans la classe 2021 du Pro Football Hall of Fame.