La génétique de la pigmentation humaine – un puzzle complexe
La biochimie de l’eumélanine et de la phéomélanine a été caractérisée par Prota et ses collègues au cours des dernières décennies, mais la plupart de ce que nous avons appris sur la génétique de la pigmentation provient d’études de génétique moléculaire sur des défauts de pigmentation rares chez l’homme et des systèmes modèles tels que Mus musculus (souris domestique) et Drosophila melanogaster (drosophile commune). Des études généalogiques humaines menées au milieu des années 70 ont suggéré que la variation de la couleur de l’iris est fonction de deux loci : un locus unique responsable de la dépigmentation de l’iris, qui n’affecte pas la peau ou les cheveux, et un autre gène pléiotrope responsable de la réduction du pigment dans tous les tissus (Brues 1975). Par exemple, la dissection du trait de l’albinisme oculocutané (AOC) chez l’homme a montré que de nombreux défauts de pigmentation sont dus à des lésions du gène TYR, ce qui a permis de les désigner comme des AOC négatifs pour la tyrosinase (TYR) (Oetting & King 1991, 1992, 1993, 1999 ; voir la base de données sur l’albinisme, située à ce jour sur www.cbc.umn.edu/tad/). En effet, il existe plus de deux douzaines de produits génétiques (selon certains auteurs, jusqu’à 40 produits) supposés être impliqués dans la production, la distribution et le métabolisme de la mélanine humaine. Ces produits fonctionnent au niveau de la disponibilité du substrat (niveaux de tyrosine et de DOPA), de la transcription des produits génétiques, du dépôt, des interactions récepteur-ligand impliquées dans les voies de transduction du signal, et du comportement migratoire des mélanosomes (voir Figure 9-1).
Puisque TYR est présent à la fois dans les eumélanosomes et les phaeomélanosomes, et qu’il catalyse l’étape limitant le taux de biosynthèse de la mélanine, il est assez intéressant de constater que le degré de pigmentation des iris, de la peau et des cheveux humains est bien corrélé avec l’amplitude des niveaux de messages TYR (Lindsey et al. 2001). Dans les eumélanosomes, d’autres protéines de type TYR sont également présentes, notamment TYRP1 et DCT, qui sont absentes dans le phaemélanocyte et dont on pense qu’elles sont impliquées dans la production d’eumélanine mais pas de phaéomélanine (voir Figure 9-1). Le produit du gène OCA2 est présent dans les deux types de mélanosomes, et on pense qu’il est nécessaire pour établir les conditions de pH appropriées dans la lumière du mélanosome (Ancans et al. 2001 ; Puri et al. 2000). MC1R code pour un récepteur transmembranaire couplé à une protéine G à sept passages qui interagit avec les hormones peptidiques dérivées de la proopiomélanocortine (POMC), notamment l’hormone α-mélanocytaire stimulante (αMSH) et l’hormone adrénocorticotrophique (ACTH). Lors de la fixation de l’hormone peptidique, on pense que le MC1R régule la commutation médiée par le pH de l’eumélanogenèse et de la phéomélanogenèse en modifiant les niveaux d’AMP (voir plus loin). On pense que les kératinocytes qui absorbent les mélanosomes s’engagent dans une communication en retour par la production de ces hormones peptidiques.
La transcription, et finalement l’expression de chacun de ces gènes est sous le contrôle du facteur de transcription associé à la microphtalmie (MITF), et le transport des mélanosomes le long des processus dendritiques est médié par des myosines telles que MYO5A (myosine 5A) et AP3D1 (bêta-adaptine 3D1).
Bien que la recherche sur les mutants pigmentaires ait clairement montré qu’un petit sous-ensemble de gènes est en grande partie responsable des défauts de pigmentation catastrophiques chez la souris et l’homme (albinisme oculocutané, ou OCA), jusqu’à récemment, il n’était pas clair si ou comment les polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) communs dans ces gènes contribuent à (ou sont liés à) la variation naturelle de l’eumélanine/phéomélanine et des phénotypes de pigmentation. Les premières recherches génétiques sur la pigmentation humaine se sont concentrées sur le balayage de liaison et les méthodes d’association de gènes candidats. En ce qui concerne la couleur de l’iris, par exemple, un locus brun-iris a été localisé dans un intervalle contenant les gènes OCA2 et MYO5A (Eiberg & Mohr 1996), et pour la couleur des cheveux, on a montré que des polymorphismes spécifiques dans le gène MC1R étaient associés aux cheveux roux et à la couleur bleue de l’iris dans des populations relativement isolées (Flanagan et al. 2000 ; Koppula et al. 1997 ; Robbins et al. 1993 ; Schioth et al. 1999 ; Smith et al. 1998 ; Valverde et al. 1995). Un polymorphisme ASIP est signalé comme étant associé à la fois à la couleur brune de l’iris et des cheveux (Kanetsky et al. 2002).
Cependant, la pénétrance de chacun de ces allèles semble être faible et en général, ils ne semblent expliquer qu’une très petite partie de la variation globale des couleurs de l’iris au sein de la population humaine (Spritz et al. 1995). En effet, jusqu’à récemment, les études monogéniques n’ont pas fourni une base solide pour comprendre la génétique complexe de tout trait de pigmentation humain. Étant donné que la plupart des traits humains ont des origines génétiques complexes, et sont qualitativement et quantitativement complexes (où le tout est souvent plus grand que la somme des parties), il faut des plans d’étude innovants basés sur la génomique et des méthodes analytiques pour cribler les données génétiques in silico qui respectent la complexité génétique – par exemple, les composantes multifactorielles et/ou phase connues de la variance génétique dominante et épistatique. La première étape consiste cependant à définir le complément de loci qui, au niveau de la séquence, explique la variance de la valeur du trait, et parmi ceux-ci, ceux qui le font dans un sens marginal ou pénétrant seront les plus faciles à trouver.
L’abondance de gènes candidats de la pigmentation provenant d’études de mutants albinos de souris et d’humains fournit un point de départ à partir duquel nous pouvons commencer à disséquer la variation des phénotypes de pigmentation naturelle. Cependant, jusqu’à récemment, les études centrées sur ces gènes n’ont pas porté beaucoup de fruits, mettant en évidence la complexité du trait et les différences de mécanisme dans les différents tissus, plutôt que de fournir des pièces de puzzle simples et faciles à comprendre qui pourraient être appliquées de manière générique. Par exemple, bien que TYR soit l’étape limitant la vitesse de production de la mélanine, la complexité des phénotypes OCA a montré que TYR n’est pas le seul gène impliqué dans la pigmentation (Lee et al. 1994). Bien que la plupart des patients OCA TYR-négatifs soient complètement dépigmentés, les souris albinos à iris foncé (C44H) et leurs homologues oculocutanés humains de type IB présentent une absence de pigment dans tous les tissus à l’exception de l’iris (Schmidt & Beermann 1994). L’étude d’un certain nombre d’autres phénotypes OCA positifs au TYR a montré que, outre le TYR, la protéine oculocutanée 2 (OCA2) (Durham-Pierre et al. 1994, 1996 ; Gardner et al. 1992 ; Hamabe et al. 1991), la protéine semblable à la tyrosinase (TYRP1) (Abbott et al. 1991 ; Boissy et al. 1996 ; Chintamaneni et al. 1991), le récepteur de la mélanocortine (MC1R) (Flanagan et al. 2000 ; Robbins et al. 1993 ; Smith et al. 1998), et les loci de l’adaptine 3B (AP3B1) (Ooi et al. 1997), ainsi que d’autres gènes (revus par Sturm et al. 2001) sont nécessaires à la pigmentation normale de l’iris humain.
La situation est également complexe pour la pigmentation des cheveux et de la peau. Pour chacun de ces trois types de tissus chez une grande variété de mammifères, les analogues de TYR sont d’une importance centrale, mais la pigmentation chez les animaux n’est pas simplement une fonction mendélienne de TYR ou de tout autre produit protéique ou séquence génétique unique. En fait, l’étude de la génétique de transmission des traits de pigmentation chez l’homme et dans divers systèmes modèles suggère que la pigmentation variable est une fonction de multiples facteurs héréditaires dont les interactions semblent être assez complexes (Akey et al. 2001 ; Bito et al. 1997 ; Box et al. 1997, 2001a ; Brauer & Chopra 1978 ; Sturm et al. 2001). Par exemple, contrairement à la couleur des cheveux humains (Sturm et al. 2001), il semble n’y avoir qu’une composante de dominance mineure pour la détermination de la couleur de l’iris des mammifères (Brauer & Chopra 1978), et il existe une corrélation minimale entre la couleur de la peau, des cheveux et de l’iris au sein ou entre les individus d’une population donnée. En revanche, les comparaisons entre populations montrent une bonne concordance ; les populations dont la couleur moyenne de l’iris est plus foncée ont également tendance à présenter des tons de peau et des couleurs de cheveux moyens plus foncés.
Ces observations suggèrent que les déterminants génétiques de la pigmentation dans les différents tissus sont distincts, et que ces déterminants ont été soumis à un ensemble commun de forces systématiques et évolutives qui ont façonné leur distribution dans les populations mondiales. Chez la drosophile, les défauts de pigmentation de l’iris ont été attribués à des mutations dans plus de 85 loci contribuant à une variété de processus cellulaires dans les mélanocytes (Lloyd et al. 1998 ; Ooi et al. 1997), mais des études sur la souris ont suggéré qu’environ 14 gènes affectent préférentiellement la pigmentation chez les vertébrés (revue dans Strum 2001), et que des régions disparates du gène TYR et d’autres gènes OCA sont fonctionnellement distinctes pour déterminer la pigmentation dans différents tissus.