Introduction

La maladie rénale chronique (MRC) est très répandue dans le monde. En Chine, près d’une personne sur dix présente un certain degré de dysfonctionnement rénal, soit au total près de 150 millions de patients (1). L’anémie et l’hyperparathyroïdie secondaire sont les deux complications les plus courantes associées à l’IRC (2, 3). En fait, il a été signalé que près de 90 % des patients atteints d’une IRC avancée (classée aux stades 4 et 5 de l’IRC) souffrent d’anémie (4). Il a été démontré que l’apparition et la gravité de l’anémie sont bien corrélées au déclin du taux de filtration glomérulaire (4). L’identification, l’évaluation et le traitement précoces de l’anémie peuvent diminuer la morbidité et la mortalité, ainsi qu’améliorer la qualité de vie, chez les patients atteints d’IRC.

L’hyperparathyroïdie secondaire se caractérise par des taux sériques élevés de parathormone (PTH). L’excès de PTH peut altérer l’érythropoïèse en exerçant un effet toxique direct sur les cellules progénitrices érythroïdes et un effet indirect par l’induction de la fibrose de la moelle osseuse (5, 6). En outre, la faible concentration d’hémoglobine chez les patients urémiques peut résulter d’une augmentation de la fragilité osmotique des érythrocytes due à une concentration élevée de PTH (7). Une corrélation inverse a été établie entre la PTH et le taux d’hémoglobine (8-10). Meytes et al. ont constaté que des concentrations de PTH comprises entre 7,5 et 30 U/mL, ce qui est comparable aux taux sériques de PTH chez les patients urémiques, induisaient l’inhibition significative de la croissance des unités formant le burst-érythroïde (BFU-E) dans des cultures de moelle osseuse murine, ce qui suggère une voie possible pour l’implication de l’excès de PTH dans la genèse de l’anémie de l’urémie (11).

Les agents stimulant l’érythropoïèse (ASE) sont devenus une caractéristique du traitement de l’anémie chez les patients atteints d’IRC et sont les médicaments les plus couramment prescrits chez les patients dialysés, avec une utilisation de >95% en Chine (1). La première érythropoïétine humaine recombinante, l’époétine-alfa, a été autorisée aux États-Unis en 1988 (12). L’époétine-alfa et l’époétine-bêta sont des agents thérapeutiques à action brève et rentables et sont administrés – une à trois fois par semaine chez la majorité des patients atteints d’IRC. Cependant, leur dosage augmente avec un intervalle de dosage prolongé pour atteindre ou maintenir un taux d’hémoglobine cible. Epiao®(3 000 μ/tube) est un type d’époétine-alfa largement utilisé en Chine, tandis que Recormon®(2 000 μ/tube) est un type d’époétine-bêta plus couramment utilisé en Europe, et est utilisé en Chine depuis environ 4 ans.

Les résultats d’essais cliniques récents ont montré que les doses permettant d’atteindre des objectifs élevés d’hémoglobine soulevaient des inquiétudes quant à l’augmentation du risque de décès ou de résultats indésirables tels que les événements thromboemboliques et les accidents vasculaires cérébraux (13-16). Andrews et al. ont constaté qu’une fréquence accrue des doses à un niveau élevé augmentait l’incidence des toxicités thrombotiques par rapport aux animaux recevant des doses moins fréquentes dans des groupes à plus faible dose, malgré un hématocrite élevé similaire dans tous les groupes (17), ce qui suggère qu’un hématocrite élevé n’est pas le seul facteur causal entraînant des toxicités liées aux ASE, mais qu’il est également associé au niveau de dose, à la fréquence des doses et à la durée d’administration. Ainsi, les toxicités liées aux ASE indépendantes d’un hématocrite élevé doivent faire l’objet d’une attention particulière.

À l’heure actuelle, les données disponibles concernant la relation possible entre la dose d’ASE et la PTH chez les patients urémiques maintenus sous hémodialyse régulière sont limitées. Cette étude rétrospective visait à étudier l’association entre la dose d’ASE et les niveaux de PTH intacte (iPTH) chez les patients hémodialysés en se basant sur les données cliniques du système de base de données informatique de notre hôpital.

Matériel et méthodes

Patients et procédures

Cette étude de cohorte rétrospective a été menée de février 2015 à mai 2015 à l’hôpital Zhongshan de Xiamen, Université de Xiamen, Chine. Cette étude a inclus des patients urémiques sous hémodialyse maintenue pendant au moins 3 mois, qui utilisaient des ASE pour le traitement de l’anémie. Les patients qui répondaient aux critères suivants ont été exclus de l’étude : (1) âge <18 ans ; (2) patients souffrant d’une infection active, d’une tumeur maligne, d’une anémie ferriprive (définie par une ferritine <100 ng/mL et une saturation <20%) ou d’une hémorragie active dans les 3 mois ; (3) patients dont les données étaient incomplètes. Les patients éligibles ont été classés en deux groupes, en fonction de l’ASE utilisé : Groupe Recormon et groupe Epiao.

Collecte des données

Les données ont été obtenues à partir de Jinshida, le système de base de données informatique de l’hôpital Xiamen Zhongshan, qui a recodé les données cliniques de 376 patients hémodialysés. Les données suivantes ont été recueillies : âge, sexe, poids sec, diagnostic des maladies primaires, azote uréique du sang (BUN), créatinine sérique (Scr), hémoglobine, calcium, phosphore, albumine, iPTH, ferritine sérique, saturation de la transferrine et dosage des ASE. Ces données ont été mesurées le matin du jour de l’hémodialyse (avant la dialyse). Conformément aux directives KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes), un taux d’hémoglobine normal a été défini comme un taux compris entre 110 et 130 g/L chez les patients urémiques sous hémodialyse continue (8). Les valeurs de référence pour le calcium et le phosphore sériques ont été définies comme des valeurs comprises entre 2,1-2,54 et 1,1-1,78 mmol/L, respectivement (18). Les patients ont ensuite été classés en fonction des niveaux d’iPTH : 150, 300, 600 et 1 500 pg/mL (19, 20).

Éthique de l’étude

Cette étude a été réalisée en analysant les données rétrospectives obtenues à partir du système de dossiers électroniques des patients de notre hôpital. Le protocole d’étude sur la recherche humaine a été approuvé par le Comité d’éthique de l’hôpital Zhongshan, Université de Xiamen. Un consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les sujets.

Analyse statistique

L’analyse statistique a été réalisée à l’aide du logiciel SPSS pour Windows version 17.0. Les données ont été exprimées en pourcentages ou en moyenne ± erreur standard de la moyenne (SEM). Les données démographiques et les mesures de laboratoire entre les groupes ont été comparées par le test du chi carré de Pearson, le test exact de Fisher ou la correction de Yate pour la continuité. Une valeur P <0,05 a été considérée comme statistiquement significative.

Résultats

Caractéristiques des patients urémiques maintenus sous hémodialyse régulière

Un total de 240 patients urémiques maintenus sous hémodialyse régulière ont été inclus dans cette étude. Les caractéristiques de base des patients sont présentées dans le tableau 1. Il n’y avait pas de différences significatives dans l’âge, le sexe, le poids sec, les maladies primaires, l’azote uréique sanguin, le Scr, l’hémoglobine, le phosphate sérique, le calcium, l’albumine, la ferritine sérique et la saturation de la transferrine entre les groupes Recormon et Epiao (tableau 1, P > 0,05).

Le taux d’hémoglobine moyen de tous les sujets était de 103,15 ± 1,07 g/L. Les patients ayant un taux d’hémoglobine compris entre 110 et 130 g/L représentaient 30,4 % (n = 84). L’anémie a été divisée en cinq classes en fonction du taux d’hémoglobine, selon la gravité de l’anémie (21, 22) : taux d’hémoglobine <60 g/L (2,1%, n = 5), taux d’hémoglobine ≥60 et <90 g/L (21,7%, n = 52), taux d’hémoglobine ≥90 et <110 g/L (38.7%, n = 93), taux d’hémoglobine ≥110 et <130 g/L (30,4%, n = 73), et taux d’hémoglobine ≥130 g/L (7,1%, n = 17).

Relation entre le degré d’anémie et l’iPTH

La relation entre les différents degrés d’anémie et l’iPTH a été analysée. Les résultats ont révélé que le niveau d’hémoglobine était négativement associé à l’iPTH (figure 1A ; tableau 2 ; P < 0,05). Cependant, aucune association significative entre l’anémie et le niveau de calcium ou de phosphore sérique n’a été trouvée (figure 1B ; tableau 2 ; P > 0,05 pour les deux).

Les patients avec 150-300 pg/mL d’iPTH avaient les niveaux les plus élevés d’hémoglobine, de ferritine sérique et de saturation de la transferrine

Lorsque le niveau d’iPTH était compris entre 150 et 300 pg/mL, les patients hémodialysés avaient les niveaux moyens les plus élevés d’hémoglobine, de ferritine sérique et de saturation de la transferrine ; qui étaient de 106.25 g/L, 248,98 μg/L, et 30,97 %, respectivement (figure 2).

Comparaison de Recormon vs Epiao dans le traitement de l’anémie

Les patients traités par Recormon et Epiao présentaient des taux d’hémoglobine similaires (103,54 ± 1,72 g/L, n = 98 vs 102,59 ± 1,38 g/L, n = 142, P > 0,05 ; figure 3A). Cependant, la dose de Recormon (3 853,66 ± 225,13 μ/semaine, n = 98) pour le traitement de l’anémie était significativement inférieure à celle d’Epiao (7 083,33 ± 264,93 μ/semaine, n = 142, P < 0,05 ; figure 3B, tableau 1).

Les taux sériques de calcium, de phosphore et d’albumine n’étaient pas significativement différents entre les groupes Recormon et Epiao (respectivement, 2.27 ± 0,47 vs. 2,29 ± 0,01 mmol/L, P > 0,05 ; 1,94 ± 0,10 vs. 2,06 ± 0,04 mmol/L, P > 0,05 ; 39,5 ± 0,44 vs. 40,2 ± 0.35 g/L, P > 0,05 ; Figures 3C-E ; Tableau 1).

La relation entre les doses d’ASE et les taux d’iPTH

Pour tous les patients hémodialysés, les taux d’iPTH dans le groupe Recormon étaient inférieurs à ceux du groupe Epiao (336.66 ± 57,76 pg/mL, n = 98 contre 531,05 ± 39,57 pg/mL, n = 142 ; P < 0,05 ; figure 4A ; tableau 1). Une tendance similaire a été observée chez les patients hémodialysés dont le taux d’hémoglobine était compris entre 110 et 130 g/L (319,50 ± 74,9 pg/mL dans le groupe Recormon, n = 28 contre 499,5 ± 64,38 pg/mL dans le groupe Epiao, n = 45 ; P < 0,05 ; figure 4A).

Parmi les patients ayant un taux d’hémoglobine compris entre 110 et 130 g/L, le taux d’iPTH était de 201,54 ± 42.67 pg/mL (n = 10) chez les patients traités par Recormon à 2 000 μ/semaine, ce qui était significativement inférieur aux patients traités par Recormon à 4 000 μ/semaine (348,16 ± 117,9 pg/mL, n = 13 ; P < 0,05, figure 4B). De même, le taux moyen d’iPTH chez les patients traités par Epiao à 3 000 μ/semaine était significativement inférieur à celui des patients traités par Epiao >6 000 μ/semaine (347,15 ± 75,94 pg/mL, n = 12 contre 661,01 ± 198,45 pg/mL, n = 27 ; P < 0,05, figure 4C).

Discussion

Cette étude rétrospective est la première à fournir des preuves que des doses plus élevées d’ASE (Epoetin-alfa et -beta) pourraient être associées à des niveaux plus élevés d’iPTH chez les patients urémiques maintenus sous hémodialyse régulière. En outre, nous avons constaté que les patients dont les niveaux d’iPTH se situaient entre 150 et 300 pg/mL présentaient les niveaux les plus élevés d’hémoglobine, de ferritine sérique et de saturation de la transferrine, ce qui était conforme au niveau recommandé d’iPTH basé sur les directives KDIGO (9).

L’anémie est l’une des complications les plus courantes de l’IRC. L’Organisation mondiale de la santé a défini l’anémie comme une concentration d’hémoglobine inférieure à 13,0 g/dl chez les hommes et les femmes post-ménopausées, ou une concentration d’hémoglobine <12,0 g/dl chez les autres femmes. L’utilisation des ASE a nettement amélioré la vie de nombreux patients anémiques atteints d’IRC. Cependant, il a été démontré que des doses élevées d’ASE sont associées à un risque accru d’effets indésirables chez les adultes et les enfants atteints d’IRC. Les patients traités par de fortes doses d’ASE ont un risque de mortalité accru de 1,2 à 1,5 (23). Dans cette étude, nous avons trouvé une association inverse significative entre le taux d’iPTH et les concentrations d’hémoglobine chez les patients hémodialysés traités par ASE, ce qui est cohérent avec les résultats d’études précédentes (8-10).

Dans cette étude, les patients des groupes Recormon et Epiao présentaient des concentrations d’hémoglobine similaires ; cependant, la dose utilisée pour Recormon était significativement plus faible que pour Epiao. Nous avons également constaté que le taux d’iPTH dans le groupe Recormon était significativement plus faible que dans le groupe Epiao. Pour déterminer plus précisément l’association entre la dose d’ASE et le taux d’iPTH, nous avons analysé séparément les données cliniques des patients traités par Recormon ou Epiao. Le taux d’iPTH était remarquablement plus faible chez les patients traités par Recormon à 2 000 μ/semaine que chez les patients traités par Recormon à 4 000 μ/semaine. Une tendance similaire a été observée chez les patients traités par Epiao à une dose de 3 000 ou 6 000 μ/semaine, ce qui suggère que des doses élevées d’ASE peuvent être liées à des taux élevés d’iPTH. Ces résultats indiquent que les toxicités des ASE ne pourraient pas être expliquées uniquement par un hématocrite élevé. Étant donné que des doses élevées d’ASE peuvent être associées à des taux élevés d’iPTH chez les patients en dialyse continue, la meilleure façon de prendre en charge les patients atteints d’insuffisance rénale terminale est de réduire au minimum la dose d’ASE ou de ne pas l’administrer, en particulier chez les patients ayant subi récemment des événements cardiovasculaires ou cérébrovasculaires, des urgences hypertensives ou des événements thromboemboliques aigus. En fait, compte tenu du risque accru d’événements cardiovasculaires à des concentrations d’hémoglobine presque normales et à des doses élevées d’ASE dans l’IRC, il n’est pas recommandé à Taïwan d’utiliser des doses disproportionnées d’ASE pour atteindre un taux d’hémoglobine compris entre 100 et 110 g/L (24).

Bien que la pathogenèse de l’anémie dans l’IRC soit multifactorielle, le manque d’érythropoïétine est la principale cause d’anémie chez les patients atteints d’IRC (25). Les autres facteurs contribuant à l’anémie associée à l’IRC comprennent la carence en fer, l’anémie d’inflammation, la suppression de l’érythropoïèse, le raccourcissement de la survie des globules rouges par les toxines urémiques et les pertes de sang telles que les hémorragies gastro-intestinales. La carence en fer étant également un facteur causal commun de l’anémie, la supplémentation en fer par voie intraveineuse a été encouragée plus tôt à Taiwan en 1996. Sur la base de l’expérience de la gestion de l’anémie de l’IRC à Taïwan, un objectif raisonnable d’hémoglobine peut être atteint en utilisant la dose la plus faible possible d’ASE et une supplémentation en fer par voie intraveineuse (24).

Notre étude présente plusieurs limites. Premièrement, cette étude observationnelle est une étude monocentrique. Deuxièmement, étant donné le potentiel de confusion et de biais de sélection par indication, une interprétation prudente de ces données est nécessaire. En effet, nos observations sur l’association entre l’iPTH et les ASE nécessitent une exploration plus approfondie par des études prospectives longitudinales. Troisièmement, il y a une prédominance du nombre de patients traités par Epiao (142 pour Epiao contre 98 pour Rocormon), ce qui est probablement dû au prix relativement bon marché d’Epiao par rapport à Recormon (Tableau 1). Quatrièmement, les interventions pharmacologiques telles que les agents antihypertenseurs pourraient avoir entraîné des fluctuations transitoires ou même des interférences dans les niveaux d’iPTH ou d’hémoglobine.

En conclusion, cette étude démontre que des doses plus élevées d’ASE pourraient être associées à des niveaux plus élevés d’iPTH chez les patients urémiques maintenus sous hémodialyse régulière. L’implication de doses plus élevées d’ASE dans la pathogenèse de l’hyperparathyroïdie secondaire reste incertaine et pourrait nécessiter des recherches plus approfondies. Nos résultats suggèrent que l’utilisation de la plus faible dose possible d’ASE peut minimiser les risques potentiels, tout en atteignant une cible raisonnable d’hémoglobine.

Contributions des auteurs

Le manuscrit a été revu et approuvé par tous les auteurs, et n’est pas envisagé pour être publié ailleurs sous une forme similaire et dans n’importe quelle langue.

Déclaration de conflit d’intérêts

Les auteurs déclarent que la recherche a été menée en l’absence de toute relation commerciale ou financière qui pourrait être interprétée comme un conflit d’intérêts potentiel.

Financement

Cette recherche a été soutenue par le Fonds du programme d’innovation médicale de la province de Fujian (n° 2011027).

Abréviations

BUN, azote uréique du sang ; CKD, maladie rénale chronique ; ASE, agent stimulant l’érythropoïèse ; Hb, hémoglobine ; iPTH, hormone parathyroïdienne intacte ; Scr, créatinine sérique.

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