Les patients n’étaient pas fous-Knut Lundin en était sûr. Mais leur maladie était un mystère. Ils étaient convaincus que le gluten les rendait malades. Pourtant, ils n’étaient pas atteints de la maladie cœliaque, une réaction auto-immune à cet enchevêtrement de protéines souvent vilipendé dans le blé, l’orge et le seigle. Et les tests d’allergie au blé étaient négatifs. Ils occupaient un no man’s land médical.

Il y a une dizaine d’années, des gastroentérologues comme Lundin, basés à l’université d’Oslo, ont rencontré de plus en plus de ces cas énigmatiques. « J’ai travaillé avec la maladie cœliaque et le gluten pendant tant d’années, dit-il, et puis cette vague est arrivée. » Les choix sans gluten ont commencé à apparaître sur les menus des restaurants et à se faufiler sur les étagères des épiceries. En 2014, rien qu’aux États-Unis, on estimait que 3 millions de personnes sans maladie cœliaque avaient renoncé au gluten. Il était facile de supposer que les personnes se disant « sensibles au gluten » avaient juste été embrigadées dans une mode alimentaire.

« Généralement, la réaction du gastroentérologue qui dit : « Vous n’avez pas de maladie cœliaque ou d’allergie au blé. Au revoir' », explique Armin Alaedini, immunologiste à l’université de Columbia. « Beaucoup de gens pensaient que c’était peut-être dû à une autre sensibilité, ou que c’était dans la tête des gens. »

Mais une petite communauté de chercheurs a commencé à chercher un lien entre les composants du blé et les symptômes des patients – couramment des douleurs abdominales, des ballonnements et des diarrhées, et parfois des maux de tête, de la fatigue, des éruptions cutanées et des douleurs articulaires. Il est aujourd’hui largement admis que le blé peut réellement rendre les patients non acariens malades. Mais l’accord ne va pas plus loin.

A mesure que les données affluent, des camps retranchés ont émergé. Certains chercheurs sont convaincus que de nombreux patients ont une réaction immunitaire au gluten ou à une autre substance présente dans le blé – une maladie nébuleuse parfois appelée sensibilité au gluten non cœliaque (NCGS).

D’autres pensent que la plupart des patients réagissent en fait à un excès de glucides mal absorbés présents dans le blé et de nombreux autres aliments. Ces glucides, appelés FODMAPs, pour fermentable oligosaccharides, disaccharides, monosaccharides et polyols, peuvent provoquer des ballonnements lorsqu’ils fermentent dans l’intestin. Si les FODMAPs sont les principaux coupables, des milliers de personnes pourraient suivre un régime sans gluten avec le soutien de leurs médecins et diététiciens, mais sans raison valable.

Ces théories concurrentes ont été exposées lors d’une session sur la sensibilité au blé lors d’un symposium sur la maladie cœliaque qui s’est tenu à Columbia en mars. Dans des exposés consécutifs, Lundin a plaidé pour les FODMAPs et Alaedini pour une réaction immunitaire. Mais dans une ironie qui souligne à quel point le domaine est devenu confus, les deux chercheurs ont commencé leurs quêtes en croyant quelque chose de complètement différent.

Les maladies connues liées au blé ont des mécanismes et des marqueurs clairs. Les personnes atteintes de la maladie cœliaque sont génétiquement prédisposées à lancer une réponse immunitaire autodestructrice lorsqu’un composant du gluten appelé gliadine pénètre dans leur paroi intestinale et déclenche des cellules inflammatoires dans les tissus situés en dessous. Les personnes allergiques au blé réagissent aux protéines du blé en produisant une catégorie d’anticorps appelée immunoglobuline E, qui peut provoquer des vomissements, des démangeaisons et un essoufflement. Pour les médecins et les chercheurs, l’énigme réside dans le fait que les patients qui ne présentent ni les anticorps révélateurs ni les lésions intestinales visibles ressentent un réel soulagement lorsqu’ils suppriment les aliments contenant du gluten.

Certains médecins ont commencé à approuver et même à recommander un régime sans gluten. « En fin de compte, nous ne sommes pas là pour faire de la science, mais pour améliorer la qualité de vie », déclare Alessio Fasano, gastro-entérologue pédiatrique au Massachusetts General Hospital de Boston, qui a étudié le NCGS et écrit un livre sur la vie sans gluten. « Si je dois jeter des os par terre et regarder la lune pour que quelqu’un aille mieux, même si je ne comprends pas ce que cela signifie, je le ferai. »

Comme de nombreux médecins, Lundin croyait que (les adeptes des régimes à la mode et les mangeurs superstitieux mis à part) certains patients ont une véritable affection liée au blé. Son groupe a contribué à dissiper l’idée que le NCGS était purement psychosomatique. Ils ont interrogé les patients sur les niveaux inhabituels de détresse psychologique qui pourraient s’exprimer par des symptômes physiques. Mais les enquêtes n’ont montré aucune différence entre ces patients et les personnes atteintes de la maladie cœliaque, a rapporté l’équipe en 2012. Comme le dit sans ambages Lundin : « Nous savons qu’ils ne sont pas fous. »

Pour autant, les sceptiques s’inquiétaient que le domaine se soit emparé du gluten avec des preuves chancelantes qu’il était le coupable. Après tout, personne ne mange du gluten de façon isolée. « Si nous ne connaissions pas le rôle spécifique du gluten dans la maladie cœliaque, nous n’aurions jamais pensé que le gluten était responsable de , » dit Stefano Guandalini, gastro-entérologue pédiatrique au centre médical de l’Université de Chicago dans l’Illinois. « Pourquoi blâmer le gluten ? »

Les défenseurs du NCGS reconnaissent généralement que d’autres composants du blé pourraient contribuer aux symptômes. En 2012, un groupe de protéines présentes dans le blé, le seigle et l’orge, appelées inhibiteurs de l’amylase trypsine, est apparu comme un coupable potentiel, par exemple, après qu’une équipe dirigée par le biochimiste Detlef Schuppan de l’Université Johannes Gutenberg de Mayence en Allemagne (alors à la Harvard Medical School de Boston) a signalé que ces protéines peuvent provoquer les cellules immunitaires.

A l’encontre du grain

Mais sans marqueurs biologiques pour identifier les personnes atteintes de NCGS, les chercheurs se sont appuyés sur les symptômes autodéclarés mesurés par un « défi gluten » : Les patients évaluent comment ils se sentent avant et après avoir supprimé le gluten. Ensuite, les médecins réintroduisent le gluten ou un placebo – idéalement sous forme de pilules ou d’en-cas indiscernables – pour voir si les symptômes réapparaissent.

Alaedini a récemment trouvé un ensemble plus objectif de marqueurs biologiques possibles – à sa grande surprise. « Je suis entré dans ce domaine complètement sceptique », dit-il. Au cours de sa carrière, il s’est orienté vers l’étude des troubles du spectre, dans lesquels divers symptômes n’ont pas encore été réunis sous une cause biologique claire – et où la désinformation publique abonde. Son équipe a publié une étude en 2013, par exemple, qui a démenti la suggestion populaire selon laquelle les enfants autistes avaient des taux élevés de maladie de Lyme. « J’étudie effectivement qu’il y a un vide », dit-il.

Dans le NCGS, Alaedini a vu un autre trouble du spectre mal défini. Il a accepté que les patients sans maladie cœliaque puissent d’une certaine manière être sensibles au blé, sur la base de plusieurs essais qui ont mesuré les symptômes après un défi aveugle. Mais il n’a pas été convaincu par des études antérieures affirmant que les patients atteints de NCGS étaient plus susceptibles que d’autres personnes de posséder certains anticorps contre la gliadine. Beaucoup de ces études n’avaient pas de groupe témoin sain, dit-il, et s’appuyaient sur des kits d’anticorps commerciaux qui donnaient des lectures troubles et incohérentes.

En 2012, il a contacté des chercheurs de l’Université de Bologne en Italie pour obtenir des échantillons de sang de 80 patients que leur équipe avait identifiés comme sensibles au gluten sur la base d’un défi au gluten. Il voulait tester les échantillons pour détecter les signes d’une réponse immunitaire unique – un ensemble de molécules de signalisation différentes de celles présentes dans le sang des volontaires sains et des patients cœliaques. Il n’était pas optimiste. « Je pensais que si nous allions voir quelque chose, comme avec beaucoup de conditions de spectre que j’ai examinées, nous verrions de petites différences. »

Les résultats l’ont choqué. Comparés aux personnes en bonne santé et à celles atteintes de la maladie cœliaque, ces patients présentaient des niveaux significativement plus élevés d’une certaine catégorie d’anticorps contre le gluten qui suggèrent une réponse immunitaire systémique de courte durée. Cela ne signifiait pas que le gluten lui-même était à l’origine de la maladie, mais cette découverte laissait entendre que la barrière intestinale de ces patients pouvait être défectueuse, permettant au gluten partiellement digéré de sortir de l’intestin et d’interagir avec les cellules immunitaires dans le sang. D’autres éléments, tels que des bactéries provoquant une réponse immunitaire, pourraient également s’échapper. Bien entendu, l’équipe a trouvé des niveaux élevés de deux protéines qui indiquent une réponse inflammatoire aux bactéries. Et lorsque 20 des mêmes patients ont passé 6 mois à suivre un régime sans gluten, leurs taux sanguins de ces marqueurs ont diminué.

Pour Alaedini, les prémices d’un mécanisme ont émergé : Un composant du blé encore non identifié incite la paroi intestinale à devenir plus perméable. (Un déséquilibre des microbes intestinaux pourrait être un facteur prédisposant). Des composants bactériens semblent alors se faufiler à travers les cellules immunitaires du tissu intestinal sous-jacent et se frayer un chemin vers la circulation sanguine et le foie, provoquant une inflammation.

« Il s’agit d’une condition réelle, et il peut y avoir des marqueurs biologiques objectifs pour cela », dit Alaedini. « Cette étude a changé beaucoup d’esprits, y compris le mien ».

L’étude a également impressionné Guandalini, un sceptique de longue date sur le rôle du gluten. Elle « ouvre la voie pour arriver enfin à un marqueur identifiable de cette affection », dit-il.

Mais d’autres voient l’explication de la réponse immunitaire comme un leurre. Pour eux, le principal méchant est les FODMAPs. Ce terme, inventé par le gastroentérologue Peter Gibson de l’université Monash de Melbourne, en Australie, et son équipe, englobe un smorgasbord d’aliments courants. Les oignons et l’ail, les légumineuses, le lait et les yaourts, ainsi que les fruits tels que les pommes, les cerises et les mangues, sont tous riches en FODMAPs. Le blé aussi : Les diététiciens du groupe de Gibson ont estimé que les glucides du blé appelés fructanes peuvent représenter jusqu’à la moitié de l’apport en FODMAP d’une personne. L’équipe a découvert que ces composés fermentent dans l’intestin pour provoquer des symptômes du syndrome du côlon irritable, tels que des douleurs abdominales, des ballonnements et des gaz.

Gibson est depuis longtemps sceptique quant aux études impliquant le gluten dans ces symptômes, arguant que ces résultats sont désespérément obscurcis par l’effet nocebo, dans lequel la simple attente d’avaler l’ingrédient redouté aggrave les symptômes. Son équipe a constaté que la plupart des patients ne pouvaient pas distinguer de manière fiable le gluten pur d’un placebo dans un test en aveugle. Il pense que de nombreuses personnes se sentent mieux après avoir éliminé le blé non pas parce qu’elles ont calmé une quelconque réaction immunitaire complexe, mais parce qu’elles ont réduit leur consommation de FODMAPs.

Lundin, qui était fermement dans le camp des réactions immunitaires, ne croyait pas que les FODMAPs pouvaient expliquer tous ses patients. « Je voulais montrer que Peter avait tort », dit-il. Au cours d’un congé sabbatique de deux semaines dans le laboratoire de Monash, il a trouvé des barres de collation à base de quinoa conçues pour dissimuler le goût et la texture des ingrédients. J’ai dit : « Nous allons prendre ces barres de muesli et nous allons faire l’étude parfaite ».

Son équipe a recruté 59 personnes suivant un régime sans gluten auto-institué et les a randomisées pour recevoir l’une des trois barres de snack indiscernables, contenant du gluten isolé, des FODMAP (fructanes) isolés ou aucun des deux. Après avoir mangé quotidiennement un type de barre pendant une semaine, ils ont signalé tout symptôme. Ensuite, ils ont attendu que les symptômes disparaissent et ont commencé à manger une autre barre jusqu’à ce qu’ils aient testé les trois.

Avant d’analyser les réponses des patients, Lundin était convaincu que le gluten causerait les pires symptômes. Mais lorsque l’aveugle de l’étude a été levé, seuls les symptômes des FODMAP ont même franchi la barre de la signification statistique. Vingt-quatre des 59 patients ont présenté leurs symptômes les plus élevés après une semaine de consommation de barres contenant des fructanes. Vingt-deux d’entre eux ont mieux réagi au placebo et seulement 13 au gluten, ont rapporté Lundin et ses collaborateurs – dont Gibson – en novembre dernier dans la revue Gastroenterology. Lundin pense désormais que les FODMAPs expliquent les symptômes de la plupart des patients qui évitent le blé. « Ma principale raison de faire cette étude était de trouver une bonne méthode pour trouver des personnes sensibles au gluten », dit-il. « Et il n’y en avait aucune. Et c’était assez étonnant. »

À la réunion de Columbia, Alaedini et Lundin se sont affrontés dans des exposés consécutifs intitulés « C’est le blé » et « C’est les FODMAPS ». Chacun a dressé une liste de critiques de l’étude de l’autre. Alaedini affirme qu’en recrutant largement dans la population sans gluten, au lieu de trouver des patients qui ont réagi au blé lors d’un test de provocation, Lundin a probablement omis d’inclure des personnes présentant une véritable sensibilité au blé. Très peu des sujets de Lundin ont signalé des symptômes en dehors des intestins, tels que des éruptions cutanées ou de la fatigue, qui pourraient indiquer une condition immunitaire généralisée, dit Alaedini. Et il note que l’augmentation des symptômes des patients en réponse aux collations FODMAP était à peine statistiquement significative.

Lundin, quant à lui, souligne que les patients de l’étude d’Alaedini n’ont pas été soumis à un test en aveugle pour vérifier si les marqueurs immunitaires qu’il a identifiés ont vraiment augmenté en réponse au blé ou au gluten. Ces marqueurs peuvent ne pas être spécifiques aux personnes sensibles au blé, selon Lundin.

Malgré le titre contradictoire de leurs entretiens, les deux chercheurs trouvent un terrain d’entente. Alaedini convient que les FODMAPs expliquent une partie du phénomène d’évitement du blé. Et Lundin reconnaît qu’une petite population peut réellement avoir une réaction immunitaire au gluten ou à un autre composant du blé, même s’il ne voit pas de bon moyen de les trouver.

Après la réunion, Elena Verdù, gastro-entérologue à l’Université McMaster de Hamilton, au Canada, s’est interrogée sur la polarisation du domaine. « Je ne comprends pas pourquoi il y a ce besoin d’être aussi dogmatique sur ‘c’est ceci, ce n’est pas cela' », dit-elle.

Elle s’inquiète du fait que la confusion scientifique engendre le scepticisme envers les personnes qui évitent le gluten pour des raisons médicales. Lorsqu’elle dîne avec des patients cœliaques, dit-elle, les serveurs répondent parfois aux demandes d’aliments sans gluten par des sourires et des questions. Parallèlement, les messages contradictoires peuvent pousser les patients non cœliaques à éviter les aliments. « Les patients retirent d’abord le gluten, puis le lactose, puis les FODMAPs – et ensuite ils ont un régime alimentaire vraiment, vraiment mauvais », dit-elle.

Mais Verdù croit qu’une recherche minutieuse finira par briser les superstitions. Elle est présidente de la North American Society for the Study of Celiac Disease, qui a accordé cette année sa première subvention pour étudier la sensibilité au blé non cœliaque. Elle espère que la recherche de biomarqueurs comme ceux qu’Alaedini a proposés montrera qu’à l’intérieur du monolithe de l’éviction du gluten se cachent des conditions multiples et nuancées. « Ce sera difficile, dit-elle, mais nous nous en rapprochons ».