Différences intrinsèques dans la conception de l’étude

La plupart des premières études sur la RC chez les rongeurs impliquaient une RC à vie à début très jeune initiée après le sevrage, généralement dans des fonds génétiques consanguins. Dans les années 1980, il est devenu évident que la RC à l’âge adulte (souris de 12 mois) était également efficace pour retarder le vieillissement et prolonger la durée de vie des rongeurs, bien que dans une moindre mesure que le modèle à l’âge jeune22. De nombreuses études sur la RC chez les rongeurs choisissent de nourrir les animaux témoins avec des quantités de nourriture ad libitum, tandis que d’autres fournissent des quantités inférieures à ad libitum, arguant que cette stratégie permet d’éviter les effets confondants de l’obésité et de réduire la variabilité de la prise alimentaire entre les individus. Lors du lancement de l’étude sur les singes rhésus du NIA en 1987, la mise en œuvre de la RC était telle que les singes témoins n’étaient pas nourris à volonté. Les rations alimentaires ont été déterminées conformément aux données publiées par le National Research Council afin de fournir un apport ad libitum approximatif en fonction de l’âge et du poids corporel des singes témoins en phase de maturation, sans suralimentation23. Les rations ont été augmentées pour maintenir la croissance et le développement jusqu’à l’obtention d’une stature complète. Les singes CR ont reçu 30 % de nourriture en moins que les singes témoins appariés par la taille, l’âge et le sexe. L’intervention a été lancée dans des groupes de mâles jeunes et vieux, et dans des groupes de femelles jeunes, adultes et vieilles24 (tableau 1). Lancée en 1989, l’étude de l’UW a initié le régime CR chez les animaux adultes uniquement, une fois la stature complète atteinte (∼8 ans pour les singes rhésus)25. La nourriture a été fournie à des niveaux proches de ad libitum aux animaux témoins. Pour tenir compte de l’hétérogénéité des comportements alimentaires au sein de la cohorte, la référence ad libitum pour chaque individu a été établie à l’aide de la consommation alimentaire de base mesurée sur 3 à 6 mois, et la RC a été mise en œuvre sur une base individuelle. La justification de ces caractéristiques de conception à l’UW était de mettre en œuvre une étude comme elle aurait pu être menée chez l’homme.

La source des singes dans chaque cohorte et le type de population représenté est également un point de différence pour les deux études. Les singes de l’UW sont nés et ont été élevés au Wisconsin National Primate Research Center et étaient tous d’origine indienne. Les singes du NIA provenaient de plusieurs endroits et comprenaient des singes d’origine indienne et chinoise. Les singes rhésus mâles chinois sont généralement plus lourds et plus longs que leurs homologues indiens, l’inverse étant vrai pour les femelles. On pense également que les singes rhésus chinois présentent un plus grand dimorphisme sexuel26. Les singes d’origine différente sont suffisamment différents génétiquement pour pouvoir être distingués à l’aide d’un panel de polymorphismes à nucléotide unique27. En dehors des différences de population, les singes rhésus présentent un degré de variation génétique interindividuelle similaire à celui des humains28. Ainsi, la contribution du type de population aux différences de résultats des deux études, par opposition à la contribution de l’hétérogénéité génétique individuelle, est difficile à établir.

Les compositions du régime alimentaire constituaient une autre différence importante entre les deux études. Premièrement, la source des composants du régime était différente. Une alimentation d’origine naturelle a été employée dans l’installation du NIA pour s’assurer que les micronutriments tels que les phytochimiques et les oligo-éléments étaient fournis, en reconnaissant qu’il y avait un potentiel de variation saisonnière. En revanche, un régime semi-purifié a été utilisé à l’UW pour s’assurer que l’apport pouvait être pleinement défini et cohérent tout au long de l’étude. Deuxièmement, bien que les régimes alimentaires des deux sites aient une densité calorique similaire, la composition relative en macronutriments des régimes n’était pas équivalente (tableau 2). Comparé au régime de l’UW, le régime du NIA était plus pauvre en graisses, plus riche en protéines et plus riche en fibres. Enfin, la teneur en nutriments des régimes était également différente. Aux deux endroits, les régimes contenaient∼60% de glucides en poids, mais le saccharose représentait moins de 7% des glucides totaux au NIA et 45% à l’UW. Les régimes alimentaires aux deux endroits étaient complets en vitamines qui étaient fournies à ou au-dessus de l’apport quotidien recommandé.

Les pratiques alimentaires différaient également entre les études. Au NIA, les singes étaient nourris de deux repas à ∼6h30 et 13h00 chaque jour. Toute nourriture restante après le repas du matin était retirée après environ 3 h, et une friandise peu calorique était fournie, généralement sous la forme d’un petit morceau de fruit. Le repas de l’après-midi n’était pas retiré afin que les singes aient accès à la nourriture pendant la nuit. À l’UW, tous les singes étaient nourris le matin à∼8 h et toute nourriture restante était retirée à ∼16 h lorsqu’une friandise de fruit ou de légume frais, qui était rapidement et entièrement consommée, était fournie. La quantité de nourriture allouée aux animaux témoins était ajustée de manière à ce qu’il y ait toujours de la nourriture non consommée à retirer à la fin de la journée. De cette façon, les animaux UW étaient nourris ad libitum pendant la journée mais privés de nourriture pendant la nuit. Bien qu’il y ait eu des différences considérables dans la conception de l’étude comme indiqué ci-dessus, il convient de noter que l’hébergement des animaux et les soins de routine étaient équivalents dans les installations de primates du NIA et de l’UW. Les conditions d’hébergement, la température et l’humidité, les cycles d’éclairage et l’utilisation de l’eau du robinet, qui était disponible en permanence, étaient identiques. Les deux études comprenaient une surveillance des animaux plusieurs fois par jour, et un personnel vétérinaire désigné qui inspectait les animaux de façon routinière et fournissait des soins exceptionnels si nécessaire.

Impact de la RC sur la survie

Le but initial des deux études du NIA et de l’UW était de déterminer l’impact de la RC sur la santé des singes rhésus, car il n’était pas acquis que la RC serait une intervention appropriée chez les espèces à longue durée de vie. L’étude de l’impact de la RC sur la longévité n’a pas été considérée comme un résultat primaire dans les deux sites d’étude. Bien que 121 singes aient été inscrits à l’étude du NIA, les différences d’âge d’apparition (de 1 à 23 ans) ont empêché de regrouper les animaux pour les analyses de données. Bien que la fourchette d’âge pour le moment de l’apparition de la maladie soit plus petite dans l’étude de l’UW (7-15 ans), avec seulement 38 singes consanguins génétiquement distincts par groupe (incluant les deux sexes), il semblait peu probable que l’étude ait la puissance statistique requise pour tester l’effet de la RC sur la longévité. Si aucune des deux études ne rapporte de données sur la longévité, les deux études ont produit des données sur la survie. Pour les singes rhésus en captivité, la survie médiane précédemment rapportée était de ∼26 ans, la survie de 10% était de ∼35 ans et la survie maximale était de ∼40 ans29. Les courbes de mortalité ont été générées séparément pour l’UW et le NIA (Fig. 1). Les estimations de survie pour les singes des deux sites ont été calculées sur la base des données saisies jusqu’en juillet 2015 en utilisant les trois méthodes statistiques les plus courantes : La méthode de la limite de produit de Kaplan-Meier ; la régression des risques proportionnels de Cox et l’analyse paramétrique de survie en supposant une distribution de Weibull (tableau 3). Parce que la distribution de Weibull est un cas particulier de la distribution généralisée des valeurs extrêmes, elle peut s’adapter à l’estimation des quantiles supérieurs d’une distribution de survie et de la durée de vie maximale, en particulier lorsqu’il existe des données censurées en raison des animaux qui restent en vie30.

Dans l’étude de l’UW sur l’âge adulte, la survie estimée des animaux témoins de l’UW était proche de celle de la moyenne enregistrée pour les singes en captivité (∼26 ans). En considérant les mâles et les femelles ensemble, un effet statistiquement significatif de la RC dans l’augmentation de la survie a été observé (régression de Cox P=0,017 ; tableau supplémentaire 1). Le hazard ratio (HR) de 1,865 (intervalle de confiance (IC) à 95 % : 1,119-3,108) indique qu’à tout moment, le taux de mortalité des singes témoins était presque deux fois plus élevé que celui des animaux CR. L’effet du sexe sur la réponse à la RC n’était pas statistiquement significatif. L’analyse de Kaplan-Meier a montré que les estimations médianes de survie étaient plus élevées chez les animaux CR, tant chez les mâles que chez les femelles (tableau 3). Dans l’étude du NIA, les grandes différences d’âge des singes au moment de leur recrutement (tableau 1) ont conduit à séparer les données des groupes à apparition précoce et tardive. Ici et tout au long de ce rapport, les juvéniles et adolescents mâles (J/A) de l’étude NIA ont été regroupés et les juvéniles et adultes femelles ont été regroupés (J/A). La médiane de survie estimée selon Kaplan-Meier n’était pas différente entre les animaux témoins NIA et les animaux CR pour les groupes de mâles ou de femelles à début J/A (Fig. 1). Bien que la régression des risques proportionnels de Cox ait indiqué que les différences de survie entre le groupe témoin J/A et le groupe CR n’étaient pas statistiquement significatives (tableau supplémentaire 1), les singes CR ont atteint une mortalité de 80 % avant les témoins pour les deux sexes. Avec 38% de la cohorte J/A du NIA encore en vie, les courbes de survie sont incomplètes et l’impact sur la survie reste à déterminer ; cependant, la mortalité précoce suggère que pour certains individus, la mise en œuvre de la RC chez les très jeunes peut conférer un risque de survie. En ce qui concerne la RC à un stade avancé, la survie estimée selon Kaplan-Meier n’était pas différente entre les groupes de contrôle et de RC, que ce soit pour les mâles ou les femelles (tableau 3), mais les estimations de survie étaient plus élevées que celles des singes J/A et des contrôles UW. Pour les mâles et les femelles, les estimations de survie de la cohorte NIA old-onset étaient comparables ou supérieures à celles de l’UW CR.

Bien qu’il y ait eu de légères divergences dans la survie médiane estimée entre les méthodes d’estimation Kaplan-Meier non paramétrique et Weibull paramétrique, les comparaisons de survie entre les sites d’étude utilisant l’une ou l’autre analyse étaient cohérentes. Un certain degré de dimorphisme sexuel a été observé dans les résultats de survie, l’incidence des décès précoces semblant être plus importante chez les femmes. Cette observation pourrait s’expliquer en partie par l’endométriose, qui est la prolifération du tissu endométrial en dehors de l’utérus. L’endométriose peut se produire à une incidence relativement élevée chez les singes en captivité (∼25%), et le risque est considérablement plus élevé chez les femelles nullipares31,32. L’incidence de l’endométriose était équivalente pour les groupes témoins et CR. Pour les cohortes J/A de l’étude NIA, 12 des 44 femelles sont décédées de complications dues à l’endométriose, et parmi celles-ci, les femelles d’âge juvénile étaient nullipares confirmées. Les femelles recrutées dans l’étude de l’UW, en revanche, ont eu au moins un mais pas plus de trois enfants en bonne santé33, et seulement 2 des 30 femelles sont mortes de complications dues à l’endométriose. Un autre facteur contributif est lié à la politique de traitement des états cliniques. A l’UW, la politique de traitement des conditions cliniques a été mise en œuvre dès le début. Au NIA, bien que la douleur et la souffrance aiguës aient toujours été traitées, les conditions médicales chroniques, y compris l’endométriose, étaient surveillées mais pas traitées médicalement. Un changement de politique a été mis en œuvre en 2010 en raison de l’incidence élevée de l’endométriose. La puissance pour évaluer l’impact de la RC sur la survie des femelles NIA J/A a été quelque peu compromise par cette seule condition.

Mesures biométriques et d’apport alimentaire des deux études

Pendant plus d’un quart de siècle au cours de ces études, le poids corporel, la composition corporelle et l’apport alimentaire ont été mesurés pour les 197 singes. Le poids corporel a été déterminé chez les singes à jeun et anesthésiés 2 à 4 fois par an au cours de procédures de routine. La moyenne des données longitudinales de tous les singes a été calculée en fonction de l’âge de l’animal (Fig. 2a). Comme c’est le cas chez l’homme, les singes souffrent souvent de cachexie ou de perte de poids rapide en fin de vie. Afin d’éviter les effets confondants d’un changement de poids qui n’est pas lié à l’apport alimentaire ou au régime, les données de la dernière année de vie de chaque singe ont été exclues. Pour faciliter les comparaisons entre les cohortes, les données ont été regroupées en trois catégories d’âge représentant le jeune adulte (11-13 ans), l’âge moyen tardif (18-20 ans) et l’âge avancé (25-27 ans) (tableaux supplémentaires 2 et 3).

En considérant d’abord les singes femelles, le poids corporel pour le NIA J/A n’était pas significativement différent entre les singes témoins et CR pour toutes les catégories d’âge. Les femelles CR UW pesaient significativement moins (17-26%) que les témoins pendant toute la période d’étude, et les témoins femelles UW pesaient significativement plus que les témoins femelles NIA J/A pendant toute la période d’étude (Tableau supplémentaire 2). Pour les femelles NIA old-onset, le poids corporel n’était pas significativement différent entre les témoins et les CR, et était significativement inférieur au poids corporel des témoins femelles UW. En résumé, pour les cohortes de femelles NIA J/A et old-onset, le poids corporel des singes témoins et CR n’était pas différent les uns des autres et tous étaient significativement inférieurs aux témoins UW. Si l’on considère ensuite les singes mâles, les mâles NIA J/A CR pesaient significativement moins (19-22%) que leurs homologues témoins tout au long de l’étude. La différence entre les témoins de l’UW et les CR était légèrement supérieure (24-35%), les mâles CR pesant significativement moins que les témoins. Le poids maximal moyen des mâles témoins NIA J/A était ∼15 % inférieur à celui des mâles témoins UW, mais les différences de poids corporel n’étaient significatives que pour la catégorie d’âge jeune (tableau supplémentaire 3). Le poids corporel des mâles témoins et CR du NIA ancien n’était pas significativement différent, que ce soit à l’âge moyen ou avancé, et les mâles témoins du NIA ancien pesaient significativement moins que les témoins UW. En résumé, les cohortes de mâles NIA J/A et UW ont montré une réponse claire du poids corporel à la CR, mais les mâles NIA témoins et CR à un âge avancé n’étaient pas différents les uns des autres et pesaient significativement moins que les témoins UW.

L’internet Primate Aging Database (iPAD ; http://ipad.primate.wisc.edu) est un référentiel de données cliniques et biométriques de primates non humains captifs en bonne santé, non expérimentaux, hébergés dans des installations de recherche à travers les États-Unis. En utilisant les données de plus de 1 200 singes rhésus individuels d’origine indienne, les poids corporels moyens ont été calculés pour les catégories d’âge ci-dessus pour les mâles (11,6, 12,1, 11,5 kg respectivement) et les femelles (7,4, 8,4, 7,8 kg respectivement). Les singes UW témoins et CR se situaient de part et d’autre de ces moyennes ; les singes témoins étaient plus lourds que la moyenne de l’iPAD (∼18% pour les mâles ; ∼19% pour les femelles), et les singes CR avaient un poids corporel inférieur à la moyenne de l’iPAD (∼12% pour les mâles ; ∼11% pour les femelles) (Fig. 2b). Pour le NIA J/A, les mâles témoins étaient de même poids ou légèrement plus lourds (5-10%) que la moyenne de l’iPAD et les CR pesaient moins que la moyenne de l’iPAD (∼20%), tandis que les singes femelles témoins et CR pesaient tous deux moins que la moyenne de l’iPAD tout au long de l’étude (∼10% et ∼20% respectivement). Tous les singes NIA âgés pesaient moins que la moyenne de l’iPAD, tant pour les singes témoins (∼15 % pour les femelles ; ∼10 % pour les mâles) que pour les singes CR (∼22 % pour les femelles ; ∼21 % pour les mâles). En résumé, les poids corporels des singes témoins de l’UW et du NIA n’étaient pas équivalents les uns aux autres et, à l’exception des mâles J/A, étaient respectivement supérieurs et inférieurs à la moyenne de l’iPAD.

Pour avoir un aperçu des différences dans l’effet de l’âge et du régime alimentaire sur la composition corporelle, des mesures d’absorptiométrie à double rayon X ont été effectuées à intervalles tout au long des deux études (figure 3). Comme chaque animal a fait l’objet de plusieurs mesures dans le temps, les estimations du pourcentage moyen d’adiposité (graisse/poids corporel exprimé en pourcentage) ont été ajustées en fonction de l’âge (figure supplémentaire 1). Au sein des groupes, un effet principal de l’âge sur l’adiposité a été détecté pour les cohortes NIA J/A et UW. Un effet principal du régime alimentaire a été détecté pour les hommes de l’étude NIA J/A et pour les hommes et les femmes de l’étude UW, où la RC était associée à une adiposité significativement plus faible. Les femelles témoins et CR du NIA J/A ne différaient pas les unes des autres en termes d’adiposité et aucun des groupes de singes âgés du NIA ne présentait d’effet principal de la RC sur l’adiposité. En combinant les données de l’étude NIA J/A et de l’étude UW, une différence d’adiposité a été détectée entre les témoins des deux études, tant chez les mâles que chez les femelles, les singes de l’étude NIA présentant un pourcentage de graisse corporelle significativement plus faible. Les singes témoins du NIA J/A n’étaient pas statistiquement différents des CR de l’UW en ce qui concerne le pourcentage de graisse corporelle pour les deux sexes. Ces données montrent un impact de l’âge sur l’adiposité dans les trois groupes et révèlent que l’impact du CR sur l’adiposité a été observé pour les deux groupes de singes de l’UW et au NIA pour les mâles J/A uniquement.

La prise alimentaire a été suivie quotidiennement sur les deux sites. A l’UW, les mesures quotidiennes de l’apport alimentaire ont été utilisées pour calculer les moyennes. Au NIA, les moyennes de l’apport alimentaire ont été calculées sur la base des mesures effectuées pendant une seule semaine par an comme représentatives de l’apport typique. Les données longitudinales de tous les singes ont été moyennées par âge de l’animal (Fig. 4). Les données de la dernière année de vie de chaque singe ont été exclues afin d’éviter les effets confondants des comportements alimentaires de fin de vie qui incluent généralement une perte d’appétit. Si l’on considère d’abord les femelles et que l’on utilise les catégories d’âge définies plus haut pour l’UW et le NIA J/A, les témoins ont consommé significativement plus de calories que les RC à la fois chez les jeunes et les adultes, mais la différence n’a persisté que pour les femelles UW à un âge avancé. Pour le NIA ancien, l’apport calorique n’était pas différent entre les témoins et les CR. Chez les singes témoins, les femelles UW ont consommé significativement plus de calories que les NIA J/A à l’âge moyen et avancé, et plus que les NIA old-onset à l’âge avancé. Si l’on considère ensuite les mâles, les contrôles NIA J/A ont consommé significativement plus de calories que la CR à l’âge jeune et à l’âge moyen et la différence entre le contrôle et la CR était significative pour l’UW à l’âge moyen seulement. Les hommes âgés du NIA présentaient une différence significative dans leur apport calorique entre le contrôle et la RC uniquement à un âge avancé. Chez les témoins, l’apport calorique n’était pas différent pour les hommes du NIA J/A et de l’UW à n’importe quel moment de l’étude, mais les hommes du NIA J/A consommaient significativement moins que ceux de l’UW et du NIA J/A à un âge moyen. En résumé, des différences significatives dans l’apport calorique ont été identifiées entre les singes témoins et les singes CR pour les cohortes NIA J/A et UW mâles et femelles, mais pas pour les cohortes old-onset jusqu’à un âge avancé et ensuite pour les mâles uniquement. En comparant entre les sites, l’apport calorique pour les contrôles féminins NIA des deux cohortes J/A et old-onset était inférieur à celui des contrôles UW, et pour les mâles, l’apport calorique des contrôles NIA J/A et UW n’étaient pas différents les uns des autres, mais les contrôles NIA old-onset étaient inférieurs aux deux.

Impact de la RC sur l’incidence de la maladie

Le concept de healthspan est un développement assez récent dans la recherche sur le vieillissement, où une distinction est établie entre l’âge chronologique et l’état de santé34. Traditionnellement, une augmentation de la durée de vie médiane et maximale était considérée comme la marque d’un vieillissement retardé, et les améliorations de la santé étaient considérées comme une composante nécessaire et évidente de la longévité. La perspective s’est quelque peu modifiée pour mettre davantage l’accent sur la santé et la morbidité, de sorte qu’une intervention qui améliore la santé, même en l’absence d’une longévité accrue, est considérée comme un exemple très favorable et légitime d’intervention sur le vieillissement. Avec l’avancée en âge, les singes rhésus sont vulnérables à un grand nombre de pathologies observées chez l’homme. Parmi les plus répandues, on trouve le cancer, les maladies cardiaques et les affections liées au dysfonctionnement immunitaire et à l’inflammation, et des exemples de chacune ont été identifiés chez les singes lors des études sur le vieillissement et la RC au NIA et à l’UW (tableau supplémentaire 4).

Les mesures de la glycémie à jeun étaient communes aux deux études et les données longitudinales sont présentées (figure 5). Chez les singes rhésus adultes en bonne santé, les niveaux de glucose à jeun sont de 64-68 mg dl-1 (réfs 18, 35). Pour le NIA J/A, les niveaux de glucose à jeun étaient équivalents pour les témoins et les CR jusqu’à ∼23 ans, après quoi les mâles témoins et CR, mais pas les femelles, ont commencé à diverger. Les femelles témoins et CR ont présenté une augmentation de la glycémie à jeun liée à l’âge après ∼21 ans. Pour les singes UW, les mâles témoins présentaient des niveaux de glucose à jeun plus élevés que les CR à partir de 15 ans, avec une nouvelle divergence des courbes après ∼23 ans, tandis qu’une différence notable entre les femelles témoins et CR est apparue après seulement ∼21 ans. Pour les cohortes NIA à début ancien, la glycémie à jeun était constamment basse pendant toute la durée de l’étude. Ces données indiquent une augmentation de la glycémie à jeun liée à l’âge chez les singes rhésus et distinguent les mâles témoins UW comme étant prédisposés à une glycémie circulante élevée à l’état de jeûne. En utilisant un modèle à plusieurs niveaux pour étudier la relation entre l’adiposité et les niveaux de glucose à jeun, une relation significative a été identifiée pour les mâles UW uniquement (P=0,005). Une interaction significative entre l’âge et le régime alimentaire a également été détectée (P=0,014), suggérant que l’impact de l’âge sur la relation entre l’adiposité et les paramètres glucorégulateurs est distinct pour les singes témoins et les singes CR.

Les vétérinaires ont documenté l’état corporel et la santé générale des singes deux fois par an sur les deux sites d’étude et les indicateurs de maladies ou de troubles identifiés. L’âge auquel un singe a été diagnostiqué pour la première fois avec une condition liée à l’âge a été utilisé pour générer des courbes de morbidité (Fig. 6). Les conditions liées à l’âge comprenaient la sarcopénie, l’ostéoporose, l’arthrite, la diverticulose, les cataractes et les souffles cardiaques persistants, en plus des maladies liées à l’âge comme le cancer, le diabète et les maladies cardiovasculaires. La modélisation par régression des risques proportionnels de Cox a indiqué que les affections liées à l’âge se produisaient à un taux ∼2,7 fois plus élevé chez les animaux témoins que chez les singes UW (HR : 2,665 ; CI : 1,527-4,653 ; P=0,0006). Dans la cohorte NIA J/A, les affections liées à l’âge sont apparues deux fois plus souvent chez les singes témoins que chez les singes CR (HR : 2,091 ; CI : 1,169-3,641 ; P=0,0125) (tableau supplémentaire 5 ; figure supplémentaire 2). L’âge avancé des singes à NIA de longue date n’a pas permis de détecter la première apparition d’une affection liée à l’âge.

L’incidence des conditions liées à l’âge prévalentes dans les populations humaines, telles que le cancer, les maladies cardiovasculaires et le dysfonctionnement glucorégulateur/diabète, a été déterminée pour les singes de l’UW et du NIA, avec J/A et old-onset combinés. Les diagnostics ont été posés cliniquement par le personnel vétérinaire lors de la présentation, et la pathologie liée à la maladie a ensuite été confirmée lors de l’autopsie par un pathologiste certifié. Les pathologies cliniquement silencieuses ont été identifiées lors de la nécropsie. Afin de comparer les études, les cancers et les troubles cardiovasculaires sont rapportés en fonction de leur incidence lors de l’autopsie. L’adénocarcinome a été la principale cause de décès sur les deux sites de l’étude, conformément aux rapports précédents sur l’incidence du cancer chez les singes rhésus36,37. L’incidence de l’adénocarcinome ou d’autres néoplasmes moins courants était plus faible chez les singes CR sur les deux sites (Fig. 6). Le diagnostic le plus courant de maladie cardiovasculaire chez les animaux vivants était le dysfonctionnement de la valve mitrale, tandis que l’endocardiose valvulaire, la cardiomyopathie et la fibrose myocardique étaient détectées à l’autopsie. L’incidence des troubles cardiovasculaires était plus faible chez les singes CR que chez les témoins à l’UW. Il n’y avait pas d’impact apparent du régime alimentaire sur l’incidence des maladies cardiovasculaires chez les singes du NIA ; cependant, l’incidence chez les singes témoins et les singes CR était inférieure à celle des témoins de l’UW. L’évaluation de la fonction glucorégulatrice faisait partie des soins cliniques de routine sur les deux sites, bien que des définitions cliniques représentant différents stades de la maladie aient été utilisées sur les deux sites. Comme chez l’homme38,39, la résistance à l’insuline survient avant l’altération de la glycémie à jeun chez les singes rhésus35,40, qui survient avant la transition vers un diabète complet. À l’UW, la perte de sensibilité à l’insuline a été utilisée pour diagnostiquer une déficience de la glucorégulation et a été définie par des niveaux d’insuline à jeun (>70 μU ml-1) et un indice de sensibilité à l’insuline (Si)<2(E-04) tel que déterminé par un test de tolérance au glucose intraveineux à échantillonnage fréquent. Au NIA, les mesures de la glycémie à jeun (>100 mg dl-1), de la glucosurie et de l’HbA1c (>6,5 %) ont été utilisées pour définir le diabète. Les animaux CR présentaient une incidence plus faible de dysfonctionnement glucorégulateur que les témoins sur les deux sites d’étude UW et NIA. La modélisation à plusieurs niveaux a été utilisée pour étudier les relations possibles entre l’adiposité et la morbidité, mais aucun effet significatif n’a été détecté pour aucun des groupes des deux études. De même, pour tous les groupes du NIA et pour les hommes de l’UW, aucune relation entre l’adiposité et la mortalité n’a été détectée. Chez les femmes UW, l’adiposité a été associée à une réduction modeste du risque de décès (HR : 0,927 ; P=0,01), mais seulement après correction pour l’âge et le régime alimentaire. Ces données suggèrent que l’influence de l’adiposité sur le risque de survie est sexuellement dimorphique et change avec l’âge.