Un lien entre le microbiote intestinal et le cerveau a longtemps été supposé, mais au cours des dernières décennies, des études ont commencé à rapporter des effets causaux du microbiote intestinal sur notre cerveau et notre comportement, et les mécanismes moléculaires sous-jacents ont commencé à être élucidés.

Plusieurs études précoces sur des modèles animaux ont fourni des preuves que le stress peut perturber la composition du microbiote intestinal et que les agents pathogènes entériques peuvent affecter le comportement de l’hôte. En 2004, une étude a montré que les souris sans germe (GF) présentent une réponse hormonale régulée à un stress induit par une contrainte physique, ce qui implique que le microbiote influence l’axe neuroendocrinien hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA), le système central de réponse au stress. Cependant, les effets du microbiote – ou de son absence – sur le comportement restaient flous. Sept ans plus tard, en 2011, plusieurs résultats expérimentaux chez la souris ont mis en lumière la façon dont l’absence de microbiote conventionnel affecte le comportement, l’expression des gènes dans le cerveau et le développement du système nerveux.

Les études ont révélé que les souris GF et traitées aux antibiotiques présentaient un comportement de type anxieux réduit par rapport aux témoins exempts de pathogènes spécifiques (SPF). Par exemple, on a constaté que les souris GF passaient plus de temps sur les bras ouverts du labyrinthe élevé plus (EPM), et dans le compartiment éclairé de la boîte lumière-obscurité, que leurs homologues SPF. La progéniture des souris GF qui avaient été conventionnées avec le microbiote SPF, mais pas les souris GF conventionnées à l’âge adulte, ont montré un comportement similaire à celui des témoins SPF, ce qui suggère que le microbiote peut influencer le cerveau pendant une « période critique » du développement.

Des travaux connexes ont montré un effet des différences de microbiote intestinal sur le comportement. Des souris traitées avec un mélange d’antimicrobiens (ATM) ont montré un comportement plus exploratoire, et les souris BALB/c GF (qui sont généralement timides) colonisées avec le microbiote d’une autre souche de souris ont montré un comportement plus exploratoire que celles recevant le microbiote BALB/c, et vice versa. En outre, il a été constaté que le traitement des souris SPF avec le probiotique Lactobacillus rhamnosus (JB-1) réduisait les comportements de type anxieux et dépressif.

En plus des différences comportementales, le cerveau des animaux dont le microbiote intestinal était altéré ou absent présentait diverses différences moléculaires. Celles-ci comprenaient des changements spécifiques à une région du cerveau dans les niveaux de facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF ; dont on sait qu’il est modulé dans l’anxiété et la dépression), des différences dans l’expression de divers récepteurs de neurotransmetteurs et des altérations dans le renouvellement de certains neurotransmetteurs, y compris la sérotonine.

En effet, de nombreuses recherches depuis se sont concentrées sur la sérotonine comme nœud des interactions microbiote intestinal-cerveau. On a découvert que les bactéries intestinales sporulées entraînent la production de sérotonine par les cellules entérochromaffines dans le côlon de la souris, bien que la manière exacte dont cela peut affecter le cerveau ne soit pas claire. De plus, les souris GF mâles (mais pas femelles) présentent des niveaux plus élevés de sérotonine hippocampique et des niveaux plasmatiques d’un précurseur de la sérotonine, ce qui suggère que certaines influences du microbiote intestinal sur le cerveau peuvent être spécifiques au sexe.

Comment le microbiote intestinal signale au cerveau a fait l’objet de nombreuses recherches. Des données provenant de modèles de sclérose en plaques et d’accidents vasculaires cérébraux ont suggéré que les modifications du microbiote intestinal peuvent influencer indirectement le système nerveux central par le biais d’effets sur l’homéostasie immunitaire et les réponses immunitaires. En faveur d’une voie médiée par le nerf vague pour les signaux dérivés de l’intestin, la section du nerf vague sous le diaphragme a bloqué les effets anxiolytiques et d’expression génétique de L. rhamnosus (JB-1). En revanche, l’ablation du nerf vague ou des nerfs sympathiques n’a pas empêché les effets de l’ATM sur le comportement anxieux, et les souris traitées par ATM n’ont montré aucun signe manifeste d’inflammation intestinale ou d’altération des niveaux de neurotransmetteurs entériques, ce qui indique que certaines voies de communication entre l’intestin et le cerveau pourraient être indépendantes des systèmes immunitaire et nerveux.

En fait, des recherches ultérieures ont commencé à découvrir d’autres moyens de communication entre l’intestin et le cerveau – en particulier, des produits dérivés de micro-organismes qui peuvent envoyer des signaux directs ou indirects au système nerveux. Par exemple, la progéniture de souris immunodéficientes présentait une dysbiose intestinale, une intégrité intestinale perturbée et des anomalies comportementales (y compris un comportement de type anxieux), ainsi que des taux sériques élevés d’un métabolite microbien qui, injecté à des souris de type sauvage, induisait un comportement de type anxieux. De même, dans un modèle de la maladie de Parkinson (un trouble neurologique associé à l’agrégation de l’α-synucléine dans le cerveau), la présence de microbiote intestinal ou d’acides gras à chaîne courte produits par le microbiote a favorisé la neuroinflammation, les déficiences motrices et la pathologie de l’α-synucléine.

Presque tous les travaux dans ce domaine à ce jour ont été réalisés dans des modèles animaux, et établir si ces résultats se transposent à l’homme sera crucial mais difficile. À titre d’exemple, une étude a examiné le lien entre la composition du microbiote fécal et la qualité de vie en utilisant les données de plus de 1 000 personnes. En plus d’identifier les genres bactériens associés à une meilleure qualité de vie ou à la dépression, ils ont effectué des analyses métagénomiques qui ont indiqué que le potentiel des micro-organismes à synthétiser certains métabolites neuroactifs peut également être corrélé au bien-être mental.

Ensemble, les études décrites ci-dessus ont jeté les bases de notre compréhension des effets du microbiote intestinal sur le cerveau et le comportement, et des mécanismes qui les sous-tendent, et représentent les premiers efforts pour explorer la pertinence des résultats du modèle animal pour les humains.