Nobuaki Nagashima avait une vingtaine d’années lorsqu’il a commencé à sentir que son corps se décomposait. Il était basé à Hokkaido, la préfecture la plus septentrionale du Japon, où pendant 12 ans il avait été membre de l’armée, s’exerçant vigoureusement aux exercices d’entraînement dans la neige. C’est arrivé petit à petit – cataracte à l’âge de 25 ans, douleurs aux hanches à 28 ans, problèmes de peau sur sa jambe à 30 ans.

À 33 ans, on lui diagnostique le syndrome de Werner, une maladie qui fait vieillir le corps trop vite. Elle se manifeste entre autres par des rides, une perte de poids, des cheveux grisonnants et une calvitie. Elle est également connue pour provoquer un durcissement des artères, une insuffisance cardiaque, le diabète et le cancer.

Je rencontre Nagashima sous la lumière blanche d’une chambre de l’hôpital universitaire de Chiba, à environ 25 miles à l’ouest de Tokyo. Une casquette grise couvre sa tête glabre tachetée de taches de foie. Ses sourcils sont clairsemés et se résument à quelques mèches. Ses lunettes à monture noire l’aident à supporter sa vue défaillante, ses articulations de la hanche – remplacées par des prothèses après une arthrite – lui font mal lorsqu’il se lève pour traverser lentement la pièce. On pourrait s’attendre à voir ces affections chez une personne de 80 ans. Mais Nagashima n’a que 43 ans.

Il me dit qu’il a fait des allers-retours à l’hôpital depuis son diagnostic. La détérioration de sa santé l’a forcé à quitter l’armée. Nagashima a subi cinq ou six interventions chirurgicales, des orteils aux hanches en passant par les yeux, pour traiter des affections liées au vieillissement. Il a perdu 15 kilos depuis qu’il a été diagnostiqué. Il a besoin d’une canne pour faire une distance de plus de quelques mètres, et a un emploi temporaire à la mairie, allant au bureau quand son corps le permet mais travaillant de chez lui quand il ne le permet pas.

Il se souvient d’être rentré chez lui en voiture après son diagnostic, en pleurant tout seul. Quand il l’a dit à ses parents, sa mère s’est excusée de ne pas avoir donné naissance à une personne plus forte. Mais son père lui a dit que s’il pouvait endurer cette maladie, il était effectivement fort, et que peut-être les scientifiques apprendraient de lui, acquérant des connaissances qui pourraient aider d’autres personnes.

A part les chromosomes sexuels X et Y, nous héritons de deux copies de chaque gène dans notre corps – une de notre mère et une de notre père. Le syndrome de Werner est ce que l’on appelle une maladie autosomique récessive, ce qui signifie qu’il ne se manifeste que lorsqu’une personne hérite d’une version mutée d’un gène appelé WRN de ses deux parents.

Les parents de Nagashima vieillissent normalement. Ils ont chacun une copie fonctionnelle de WRN, de sorte que leur corps ne présente aucun symptôme de la maladie. Mais il a eu la malchance de recevoir deux copies mutées de WRN. Ses grands-parents sont toujours en vie et aussi bien que l’on puisse s’y attendre pour un couple de nonagénaires, et la famille ne connaît pas d’autres cas de Werner dans son histoire familiale.

Le WRN n’a été découvert qu’en 1996, et depuis lors, il y a eu peu d’exemples de Werner. En 2008, il n’y avait que 1 487 cas documentés dans le monde, dont 1 128 au Japon.

De peur que cela ne semble être une condition uniquement japonaise, George Martin, codirecteur du registre international du syndrome de Werner à l’Université de Washington, pense que le nombre de cas réels dans le monde est environ sept fois plus élevé que les chiffres enregistrés aujourd’hui. Selon lui, la plupart des cas dans le monde n’auront pas attiré l’attention des médecins ou des registres.

L’énorme déséquilibre des cas japonais, il le met sur le compte de deux facteurs. Tout d’abord, les montagnes et les îles du paysage japonais et l’effet d’isolement que cela a eu sur la population au cours de l’histoire – les gens dans les régions plus isolées dans le passé étaient plus susceptibles de finir par avoir des enfants avec quelqu’un qui leur ressemblait plus génétiquement. Un effet similaire est observé sur l’île italienne de Sardaigne, qui présente également un groupe de cas de Werner. Deuxièmement, la nature étonnante de la condition, et la fréquence plus élevée avec laquelle elle apparaît au Japon (affectant environ une personne sur un million dans le monde mais une sur 100 000 au Japon), signifie que le système médical japonais est plus conscient que la plupart lorsque le syndrome de Werner apparaît.

À l’hôpital universitaire de Chiba, ils détiennent les dossiers de 269 patients diagnostiqués cliniquement au total, dont 116 sont encore en vie. L’un d’entre eux est Sachi Suga, qui ne peut se déplacer qu’en fauteuil roulant. Ses muscles sont si faibles qu’elle ne peut plus entrer et sortir de la baignoire, ce qui rend difficile la pratique japonaise de l’ofuro, le rituel qui consiste à se détendre chaque soir dans une baignoire profonde remplie d’eau chaude. Elle avait l’habitude de préparer régulièrement le petit-déjeuner pour elle et son mari, mais elle ne peut plus rester debout devant la cuisinière pendant plus d’une minute ou deux à la fois. Elle s’est rabattue sur la préparation d’une soupe miso plus rapide à faire la veille, qu’il mange avant de partir au travail à 5h30.

A l’allure d’une perruque noire courte, Suga a de minuscules poignets aussi délicats que du verre, et elle me parle dans un murmure rauque et guttural. Elle me parle de l’aide à domicile qui vient trois fois par semaine pour l’aider à envelopper ses jambes couvertes d’ulcères dans des bandages. Elle souffre terriblement du dos et des jambes. « J’avais tellement mal que je voulais qu’on me coupe les jambes ». Pourtant, côté positif, la personne de 64 ans a dépassé depuis longtemps l’espérance de vie moyenne d’environ 55 ans pour les personnes atteintes du syndrome de Werner.

Seule une poignée de personnes atteintes de Werner fréquentent actuellement Chiba. Récemment, elles ont créé un groupe de soutien. « Une fois que notre conversation a commencé, j’ai complètement oublié la douleur », dit Suga. Nagashima dit que les réunions se terminent souvent par la même question : « Pourquoi ai-je cette maladie ? »

Si vous deviez démêler les 23 paires de chromosomes dans une de vos cellules, vous vous retrouveriez avec environ deux mètres d’ADN. Cet ADN est replié dans un espace d’environ un 10 000e de cette distance – bien plus compact que le dessin le plus serré d’un origami. Ce compactage se fait avec l’aide de protéines appelées histones.

L’ADN, et les histones qui l’emballent, peuvent acquérir des marques chimiques. Celles-ci ne modifient pas les gènes sous-jacents, mais elles ont le pouvoir de réduire au silence ou d’amplifier l’activité d’un gène. L’emplacement des marques ou la forme qu’elles prennent semblent être influencés par nos expériences et notre environnement – en réponse au tabagisme ou au stress, par exemple. Certaines semblent être le fruit du hasard, ou le résultat d’une mutation, comme dans le cas du cancer. Les scientifiques appellent ce paysage de marques l’épigénome. Nous ne savons pas encore exactement pourquoi nos cellules ajoutent ces marques épigénétiques, mais certaines d’entre elles semblent être liées au vieillissement.

Steve Horvath, professeur de génétique humaine et de biostatistique à l’Université de Californie, Los Angeles, a utilisé un type de ces marques, appelées marques de méthylation, pour créer une « horloge épigénétique » qui, dit-il, va au-delà des signes extérieurs de vieillissement comme les rides ou les cheveux gris, pour mesurer plus précisément l’âge biologique. Ces marques peuvent être lues à partir d’échantillons de sang, d’urine, d’organes ou de tissus cutanés.

L’équipe d’Horvath a analysé les cellules sanguines de 18 personnes atteintes du syndrome de Werner. C’était comme si le marquage par méthylation se produisait en accéléré : les cellules avaient un âge épigénétique notablement plus élevé que celles d’un groupe témoin sans Werner.

Les informations génétiques de Nagashima et de Suga font partie d’une base de données détenue par l’Université de Chiba. Il existe également une base de données sur le syndrome de Werner à l’échelle du Japon et le registre international de l’Université de Washington. Ces registres permettent aux chercheurs de mieux comprendre comment nos gènes fonctionnent, comment ils interagissent avec l’épigénome et comment cela s’inscrit dans le vieillissement dans son ensemble.

Les scientifiques comprennent maintenant que WRN est la clé du fonctionnement de l’ensemble de la cellule, de tout notre ADN – dans la lecture, la copie, le dépliage et la réparation. La perturbation de WRN entraîne une instabilité généralisée dans tout le génome. « L’intégrité de l’ADN est altérée, et on obtient davantage de mutations, de délétions et d’aberrations. Cela se produit dans toutes les cellules », explique George Martin. « De gros morceaux sont découpés et réarrangés ». Les anomalies ne sont pas seulement dans l’ADN, mais aussi dans les marques épigénétiques qui l’entourent.

La question à un million de dollars est de savoir si ces marques sont des empreintes de maladies et de vieillissement ou si les marques provoquent des maladies et le vieillissement – et finalement la mort. Et dans ce dernier cas, la modification ou la suppression des marques épigénétiques pourrait-elle prévenir ou inverser une partie du vieillissement ou des maladies liées à l’âge ?

Avant même de pouvoir répondre à cette question, le fait est que nous en savons relativement peu sur les processus par lesquels les marques épigénétiques sont réellement ajoutées et pourquoi. Pour Horvath, les marques de méthylation sont comme la face d’une horloge, mais pas nécessairement le mécanisme sous-jacent qui la fait fonctionner. Les écrous et boulons peuvent être indiqués par des indices comme le gène WRN, et d’autres chercheurs ont obtenu d’autres aperçus sous la surface.

En 2006 et 2007, le chercheur japonais Shinya Yamanaka a publié deux études qui ont révélé que mettre quatre gènes spécifiques – maintenant appelés facteurs Yamanaka – dans n’importe quelle cellule adulte pouvait la rembobiner à un état antérieur, embryonnaire, une cellule souche, à partir de laquelle elle pouvait ensuite être transformée en n’importe quel autre type de cellule. Cette méthode, qui a valu à Yamanaka le prix Nobel, est devenue le pivot des études sur les cellules souches. Mais ce qui l’a rendue d’autant plus intéressante, c’est qu’elle a complètement réinitialisé l’âge épigénétique des cellules à un stade prénatal, effaçant les marques épigénétiques.

Les chercheurs ont reproduit les expériences de Yamanaka sur des souris atteintes d’une maladie appelée syndrome de la progeria de Hutchinson-Gilford, qui présente des symptômes similaires à ceux de Werner mais ne touche que les enfants (Werner est parfois appelé progeria adulte). De façon remarquable, les souris ont rajeuni brièvement, mais elles sont mortes au bout de quelques jours. La reprogrammation totale des cellules avait également conduit à des cancers et à la perte de la capacité des cellules à fonctionner.

Alors, en 2016, des scientifiques du Salk Institute en Californie ont conçu un moyen de rajeunir partiellement les cellules des souris atteintes de progéria en utilisant une dose plus faible des facteurs de Yamanaka pendant une période plus courte. Le vieillissement prématuré a ralenti chez ces souris. Non seulement elles semblaient en meilleure santé et plus vivantes que les souris atteintes de progéria qui n’avaient pas reçu le traitement, mais on a également constaté que leurs cellules présentaient moins de marques épigénétiques. En outre, elles ont vécu 30 % de plus que les souris non traitées. Lorsque les chercheurs ont appliqué ce même traitement à des souris vieillissant normalement, leurs pancréas et leurs muscles ont également rajeuni.

Séparément, les mêmes scientifiques utilisent également la technologie d’édition de gènes sur des souris pour ajouter ou soustraire d’autres marques épigénétiques et voir ce qui se passe. Ils essaient également de modifier les protéines histones pour voir si cela peut modifier l’activité des gènes. Certaines de ces techniques ont déjà permis de faire reculer le diabète, les maladies rénales et la dystrophie musculaire chez la souris. L’équipe tente maintenant des expériences similaires sur des rongeurs pour voir si elles peuvent réduire les symptômes de l’arthrite et de la maladie de Parkinson.

La grande question demeure : la disparition des marques épigénétiques est-elle liée à l’inversion du développement cellulaire – et éventuellement au vieillissement de la cellule – ou un effet secondaire sans rapport ? Les scientifiques essaient toujours de comprendre comment les changements dans les marques épigénétiques sont liés au vieillissement, et comment les facteurs de Yamanaka sont capables d’inverser les conditions liées à l’âge.

Horvath dit que, d’un point de vue épigénétique, il y a des points communs clairs dans le vieillissement dans de nombreuses régions du corps. Le vieillissement épigénétique du cerveau est similaire à celui du foie ou du rein, présentant des schémas similaires de marques de méthylation. Lorsque vous le regardez en termes de ces marques, dit-il, « le vieillissement est en fait assez simple, car il est hautement reproductible dans différents organes. »

Il y a une fébrilité autour de l’idée de réinitialiser ou de reprogrammer l’horloge épigénétique, me dit Horvath. Il voit un énorme potentiel dans tout cela, mais dit que cela a l’air d’une ruée vers l’or. « Tout le monde a une pelle à la main »

Jamie Hackett, biologiste moléculaire au Laboratoire européen de biologie moléculaire à Rome, dit que l’excitation vient de la suggestion que vous pouvez avoir une influence sur vos gènes. Auparavant, il y avait un sentiment fataliste d’être coincé avec ce que l’on vous donne, sans pouvoir rien y faire.

De retour dans la chambre d’hôpital de Chiba, Nagashima retire une de ses baskets montantes, qu’il a rembourrées avec des semelles intérieures pour rendre la marche plus supportable.

Il me parle de son ancienne petite amie. Ils avaient voulu se marier. Elle a été compréhensive après son diagnostic et a même passé un test génétique pour qu’ils soient sûrs de ne pas transmettre la maladie à leurs enfants. Mais quand ses parents ont découvert son état, ils ont désapprouvé. La relation a pris fin.

Il a une nouvelle petite amie maintenant. Il veut en faire sa partenaire de vie, me dit-il, mais pour cela, il doit trouver le courage de demander la permission à ses parents.

Nagashima fait glisser une chaussette marron, révélant un bandage blanc enroulé autour de la plante de son pied et de ses chevilles enflées. En dessous, sa peau est à vif, révélant des ulcères rouges causés par sa maladie. « Itai », dit-il. Ça fait mal. Puis il sourit. « Gambatte », dit-il, « je vais supporter ».

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