STOCKHOLM – Des variantes génétiques et certains médicaments courants qui interfèrent avec l’absorption intestinale de la metformine peuvent tous deux être liés à une intolérance sévère au médicament, selon une nouvelle recherche.

La metformine est un traitement de première intention pour le diabète de type 2, utilisé par plus de 120 millions de personnes dans le monde. Mais environ 20% des personnes qui la prennent présentent des effets secondaires gastro-intestinaux tels que nausées, diarrhées, vomissements, ballonnements et douleurs abdominales. Pour environ 5 % des personnes prenant de la metformine, ces symptômes sont suffisamment graves pour nécessiter l’arrêt du traitement.

« La pathophysiologie n’est pas connue mais on suppose qu’elle est liée à une concentration élevée de metformine dans l’intestin après administration orale », a expliqué Tanja Dujic, PhD, qui a présenté les résultats lors de la récente réunion 2015 de l’Association européenne pour l’étude du diabète (EASD). Le Dr Dujic faisait partie de la faculté de pharmacie de l’Université de Sarajevo, en Bosnie-Herzégovine, au moment où l’étude a été menée, mais elle est maintenant chercheuse postdoctorale à l’Université de Dundee, en Écosse.

Dans un article publié en mai dans Diabetes (Diabetes. 2015;64:1786-1793), le Dr Dujic et ses collègues ont trouvé des associations entre l’intolérance sévère à la metformine et des variantes génétiques spécifiques d’une protéine porteuse impliquée dans l’absorption orale, la captation hépatique et l’élimination rénale de la metformine, le transporteur de cations organiques 1 (OCT1).

Ils ont également constaté que certains médicaments couramment prescrits semblent inhiber le transport de la metformine par OCT1, notamment les antidépresseurs tricycliques, les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et les inhibiteurs calciques.

Dans sa présentation à l’EASD, le Dr Dujic a résumé l’article précédent et a également présenté de nouvelles données liées aux variantes génétiques.

Dans l’étude précédente portant sur plus de 2000 patients atteints de diabète de type 2 à qui l’on avait nouvellement prescrit de la metformine, on a constaté qu’environ 8% de la population possédait deux allèles OCT1 inactifs, et que ces personnes présentaient un risque d’intolérance sévère à la metformine plus de deux fois supérieur à celui des personnes possédant d’autres variantes. Lorsque ces personnes prenaient des médicaments inhibiteurs de l’OCT1, leur risque d’intolérance sévère à la metformine était multiplié par quatre.

La deuxième étude, portant sur 92 patients, a confirmé davantage le lien entre les polymorphismes spécifiques de l’OCT1 et l’intolérance sévère à la metformine, mais les chiffres étaient trop faibles pour montrer les associations avec les médicaments.

Ensemble, le Dr Dujic a déclaré à Medscape Medical News que les résultats ont des implications cliniques potentielles, mais elle a appelé à la prudence. « Surtout pour les 8% de patients porteurs des deux allèles, s’ils reçoivent les médicaments, c’est encore pire. Cliniquement, vous pouvez remplacer les IPP par un autre médicament, mais cela doit être confirmé par un essai clinique. Il s’agissait d’études rétrospectives. »

Le modérateur de la session, Guntram Schernthaner, MD, chef du département de médecine à l’hôpital Rudolfstiftung de Vienne, en Autriche, a qualifié l’étude précédente de « très bon article ». En ce qui concerne les nouveaux résultats, il a déclaré : « C’est très intéressant, mais il faut encore plus de données. Elle devrait être répétée dans une étude plus large. »

Médicaments et intolérance à la metformine

L’étude de cohorte observationnelle publiée incluait un total de 2166 nouveaux utilisateurs de metformine provenant d’une grande base de données sur le diabète de type 2 qui comprenait des informations génétiques. Parmi eux, 251 ont été définis comme intolérants sur la base du passage de la metformine à un autre agent hypoglycémiant oral dans les 6 mois. Les 1915 qui s’étaient vu prescrire une dose quotidienne de 2000 mg de metformine ou plus pendant plus de 6 mois ont été considérés comme tolérants.

Au départ, les patients intolérants étaient en moyenne plus âgés d’environ 10 ans (P < .001) et plus susceptibles d’être des femmes (P < .001) ; ils avaient un poids et un indice de masse corporelle inférieurs (P < .001), des niveaux de clairance de la créatinine inférieurs (P < .001), des valeurs d’HbA1c inférieures (P = .003) ; et utilisaient une dose de metformine plus faible (P < ,001).

Près de la moitié des patients intolérants à la metformine (48%) prenaient un médicament inhibiteur de l’OCT1, contre 33% des patients tolérants (P < ,001).

Dans l’analyse de régression logistique ajustant l’âge, le sexe et le poids, l’utilisation de tout médicament inhibiteur de l’OCT1 était significativement associée à l’intolérance à la metformine, avec un odds ratio (OR) de 1,63 (P = 0,001). Le vérapamil présentait l’association la plus forte, avec un odds ratio de 7,44. La codéine venait ensuite (OR, 4,03), puis le citalopram (OR, 3,22), la doxazosine (OR, 1,97) et les IPP (OR, 1,84).

Parce qu’un plus grand nombre de patients intolérants utilisaient des IPP avant l’initiation de la metformine, ce qui aurait pu fausser les résultats, le Dr Dujic et ses collègues ont également analysé les données pour les antagonistes des récepteurs H2 de l’histamine, qui sont utilisés pour les mêmes indications gastro-intestinales mais n’inhibent pas l’OCT1.

Il n’y avait pas de différences significatives dans l’utilisation des antagonistes des récepteurs de l’histamine entre les patients tolérants et intolérants à la metformine, ce qui suggère que le résultat observé pour les IPP reflète bien l’inhibition de l’OCT1, indiquent les auteurs dans leur article.

Lorsque le génotype a été ajouté au modèle, la présence de deux allèles à fonction réduite de l’OCT1 était indépendamment associée à l’intolérance à la metformine, avec un odds ratio de 2,41 (P < 0,001). De plus, ce risque était approximativement doublé chez les patients présentant deux allèles à fonction réduite qui prenaient également un médicament inhibiteur de l’OCT1, par rapport à ceux qui ne présentaient qu’un seul ou aucun allèle déficient et ne prenaient aucun médicament inhibiteur de l’OCT1 (OR, 4,13, P < .001).

Prédisposition génétique à l’intolérance ?

Dans la nouvelle étude observationnelle prospective, un génotypage a été réalisé chez 92 adultes à qui l’on a prescrit de la metformine comme traitement initial du diabète : la moitié des patients (52%) n’avaient aucun variant du gène de transport réduit OCT1, 40% en avaient un et 8% avaient deux allèles à fonction réduite.

Après ajustement pour l’âge, le sexe, le poids et l’utilisation de médicaments inhibiteurs de l’OCT1, les 43 patients présentant des effets secondaires gastro-intestinaux étaient significativement moins susceptibles que les 49 n’en présentant pas de ne pas avoir d’allèles à fonction réduite (42% vs 61%) et plus susceptibles d’avoir un (46.5 % contre 35 %) ou deux allèles (12 % contre 4 %) (P = 0,048 pour l’ensemble de l’association).

Dans la régression logistique, le nombre d’allèles à fonction réduite était un prédicteur significatif des effets secondaires GI de la metformine (OR, 2,31 ; P = 0,034). Mais l’utilisation de médicaments inhibiteurs de l’OCT1 n’était pas significativement différente (P = 0,912), bien que seulement six du groupe tolérant et huit du groupe avec des effets secondaires GI en prenaient.

« Des études dans des cohortes plus importantes sont nécessaires pour explorer l’interaction possible entre les médicaments inhibiteurs de l’OCT1 et les effets secondaires de la metformine pour reproduire nos résultats », a déclaré le Dr Dujic à Medscape Medical News.

Les données proviennent de la cohorte Wellcome Trust United Kingdom Type 2 Diabetes Case Control Collection (GoDARTS), qui a été financée par le Wellcome Trust, avec un soutien informatique fourni par le Chief Scientist Office, Scotland. Le Dr Dujic a reçu une bourse de voyage Albert Renold de la Fondation européenne pour l’étude du diabète. Le Dr Dujic et le Dr Schernthaner n’ont aucune relation financière pertinente.

Réunion 2015 de l’Association européenne pour l’étude du diabète ; Stockholm, Suède. Résumé 218, présenté le 18 septembre 2015.