La communauté cardiologique s’éveille à une épidémie rampante de diabète de type II et de son compagnon commun, le syndrome métabolique. À mesure que la pondération de la population américaine augmente, la constellation morbide de l’obésité, de l’hypertension, de l’intolérance au glucose, de la résistance à l’insuline et de la dyslipidémie (caractérisée par une abondance de lipoprotéines riches en triglycérides (TG), de faibles niveaux de lipoprotéines de haute densité athéroprotectrices , et de particules de lipoprotéines de basse densité petites et denses) est en augmentation.Les travaux pionniers de plusieurs laboratoires nous ont fourni un aperçu physiopathologique pour comprendre certaines des complications vasculaires du diabète. Face à l’hyperglycémie, les molécules de glucose se conjuguent par un mécanisme non enzymatique avec les chaînes latérales réactives de l’acide aminé lysine sur les molécules de protéines (figure). Par une série de réactions chimiques bien comprises, cette glycation non enzymatique peut finalement générer des condensats de poids moléculaire plus élevé connus sous le nom de produits finaux de glycation avancée (AGE).2,3 La formation de caramel à partir de sucre fournit une analogie simple pour ce processus. Ces réactions peuvent être assez omniprésentes – se produisant à l’intérieur et à l’extérieur de la cellule, modifiant chimiquement et altérant potentiellement les fonctions non seulement des protéines, mais aussi des lipides et des acides nucléiques.

Les chercheurs ont reconnu l’accumulation de macromolécules modifiées par les AGE depuis de nombreuses années. Cependant, des découvertes récentes ont fourni un nouveau lien entre les protéines modifiées par les AGE et le comportement altéré des cellules impliquées dans les maladies artérielles. Stern et ses collègues ont caractérisé un récepteur de surface cellulaire pour les AGE (RAGE).2 Plusieurs groupes ont montré que l’engagement de RAGE peut activer les fonctions inflammatoires des cellules endothéliales, des cellules musculaires lisses et des macrophages, des types de cellules intimement impliqués dans l’athérogenèse. L’engagement de RAGE peut également augmenter le stress oxydatif. En plus de se lier aux AGE, RAGE peut se lier aux cytokines de la famille S100/calgranuline, fournissant un autre lien entre l’expression de RAGE et l’inflammation, un processus que nous reconnaissons maintenant comme fondamental dans la création et la complication des lésions athérosclérotiques.

Préalablement, Schmidt, Stern et leurs collègues ont démontré que l’interruption de la signalisation AGE chez les souris sujettes à l’athérosclérose en perfusant un leurre, une forme soluble de RAGE, diminuait la formation de nouveaux athéromes. Dans le présent numéro de Circulation, ce groupe montre maintenant que l’administration de RAGE soluble peut arrêter la progression d’un athérome déjà établi.4 Ce traitement réduit la taille des lésions et modifie également les caractéristiques qualitatives des plaques qui indiquent une réduction de l’inflammation et une augmentation de la « stabilité ».5 L’inhibition de la signalisation RAGE réduit les niveaux de protéases dégradant la matrice et augmente les niveaux de collagène interstitiel, le protecteur crucial de l’intégrité de la chape fibreuse de la plaque. Ces nouvelles expériences importantes font non seulement progresser nos connaissances sur la physiopathologie de l’athérosclérose expérimentale chez ces souris diabétiques, sujettes à l’athérosclérose, mais elles indiquent également une nouvelle cible thérapeutique d’un intérêt considérable, étant donné l’épidémie de maladie vasculaire diabétique à laquelle nous sommes maintenant confrontés.

La formation des AGE est vraisemblablement liée au niveau de glycémie. En effet, notre indice clinique communément utilisé pour le contrôle de la glycémie, l’hémoglobine A1C, mesure une protéine (hémoglobine) qui a subi une glycation non enzymatique, et est en corrélation avec les niveaux d’AGE. Les traitements qui abaissent la glycémie réduisent le niveau de cette protéine glyquée indicatrice. Étant donné ce lien entre le contrôle de la glycémie et les ligands de RAGE, on pourrait logiquement supposer qu’un contrôle strict de la glycémie protégerait contre les complications vasculaires du diabète. En effet, plusieurs essais cliniques importants ont démontré qu’un contrôle rigoureux de la glycémie réduit de manière significative l’incidence des complications microvasculaires du diabète telles que la néphropathie, la rétinopathie et la neuropathie.6-9

Cependant, l’hypothèse plausible selon laquelle un contrôle rigoureux de la glycémie réduirait également le risque de complications macrovasculaires du diabète telles que l’infarctus du myocarde n’a pas encore été largement prouvée sur le plan clinique. Un certain nombre d’essais cliniques bien menés, tels que l’University Group Diabetes Program (UGDP) et l’United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), entre autres, n’ont trouvé qu’une relation limitée, voire inexistante, entre le contrôle glycémique et les manifestations macrovasculaires du diabète (tableau 1).6-9 En revanche, de nombreuses études montrent régulièrement que les interventions pharmacologiques ciblant la dyslipidémie et l’hypertension associées au diabète de type II peuvent facilement réduire le risque de complications macrovasculaires chez ces patients. Ainsi, l’objectif de prouver que le contrôle glycémique peut également réduire le risque de crise cardiaque ou d’accident vasculaire cérébral semble toujours hors de portée.8,9

Les essais cliniques indiquent qu’un contrôle glycémique strict prévient les maladies microvasculaires dans une plus large mesure que les manifestations macrovasculaires. De multiples facteurs peuvent contribuer à cette disparité (tableau 2). Les études menées jusqu’à présent n’ont peut-être pas eu la puissance suffisante pour trancher la question, car elles montrent souvent une tendance à la diminution des événements cardiovasculaires, sans toutefois atteindre la signification statistique. En effet, le bras de traitement antidiabétique intensif dans l’UKPDS a rapporté une réduction de 16% des infarctus du myocarde (MI) (P=0,052). Même si l’insuffisance de puissance contribue à ce possible paradoxe du glucose, il semble que les traitements antidiabétiques actuels n’égalent pas l’impact de traitements comme les statines ou l’interruption de la signalisation de l’angiotensine II (tableau 1).

Les interventions spécifiques utilisées pour abaisser la glycémie peuvent également contribuer à l’incapacité de montrer des diminutions des points finaux macrovasculaires. Avec certains traitements antidiabétiques, des effets indésirables peuvent contrebalancer les bénéfices potentiels. En général, les interventions qui augmentent l’apport en insuline (par exemple, l’insuline elle-même et les sulfonylurées) se sont révélées moins prometteuses pour limiter les complications cardiovasculaires que celles qui améliorent l’utilisation du glucose ou réduisent la résistance à l’insuline. En effet, dans un bras de l’UKPDS, la metformine en monothérapie a diminué l’infarctus du myocarde de 39 % (P≈0,01) dans un sous-groupe en surpoids, un bénéfice qui n’a pas été observé chez les patients nécessitant de la metformine plus des sulfonylurées ou de l’insuline.10 Les thiazolidinediones (les  » glitazones « ) sont très prometteuses en tant que sensibilisateurs à l’insuline et méritent une évaluation clinique minutieuse pour leur bénéfice cardiovasculaire11.

Peut-être qu’une durée trop courte ou l’instauration trop tardive d’un meilleur contrôle glycémique explique l’absence d’effet sur les points finaux liés à l’athérosclérose chez les patients diabétiques. Nous savons que les dérèglements métaboliques du diabète de type II précèdent de plusieurs années le développement d’un diabète franc. Ainsi, l’hyperglycémie peut avoir progressivement causé des dommages au fil du temps, de telle sorte que la durée de l’intervention prévue dans les essais cliniques ne suffit pas à inverser ses ravages. Cependant, sur une durée de traitement similaire (3 à 5 ans), d’autres interventions peuvent réduire les événements macrovasculaires, comme le montrent les statines, les fibrates et les agents qui perturbent la signalisation de l’angiotensine II.

L’espoir qu’un contrôle glycémique strict puisse à lui seul atténuer l’athérosclérose dans le diabète de type II ne tient pas compte de la multiplicité des facteurs métaboliques et inflammatoires qui y contribuent (figure). Le tissu adipeux lui-même peut libérer des stimuli pro-inflammatoires qui pourraient bien produire des « échos » au niveau de la paroi artérielle.12 De plus, le facteur de nécrose tumorale-α et d’autres cytokines pro-inflammatoires produites par les adipocytes peuvent augmenter la production dans le foie de fibrinogène et d’inhibiteur de l’activateur du plasminogène, faisant basculer l’équilibre hémostatique de la paroi vasculaire vers la thrombose. Ces cytokines peuvent favoriser la production de la protéine C-réactive par les hépatocytes. La protéine C-réactive peut non seulement marquer le risque de complications vasculaires, mais aussi participer en tant que médiateur pro-inflammatoire13 et même prédire l’apparition d’un nouveau diabète.14

De plus, le schéma complexe de dyslipidémie couramment rencontré dans le diabète de type II peut également favoriser l’inflammation artérielle et donc l’athérogenèse. Bien que les patients atteints de diabète de type II aient souvent des taux moyens de LDL, ils présentent généralement des anomalies qualitatives de ces particules. Les LDL petites et denses typiques du diabète de type II sont particulièrement sensibles aux modifications oxydatives et, par conséquent, au déclenchement d’une inflammation. Les lipoprotéines riches en TG, telles que la β-lipoprotéine de très basse densité, peuvent également inciter à l’inflammation en activant le facteur de transcription NF-κB, un orchestrateur de l’expression des gènes pro-inflammatoires liés à l’athérogenèse.15 Les faibles niveaux de HDL privent la paroi des vaisseaux d’une particule protectrice qui favorise l’efflux des lipides de la paroi artérielle et transporte des enzymes antioxydantes. Ainsi, la complexité multifactorielle de la maladie vasculaire diabétique peut empêcher le contrôle strict de la glycémie de prévenir les événements athérosclérotiques. Bien que l’étude de Bucciarelli et al4 suggère un rôle important de RAGE dans la progression de l’athérome, nous devons néanmoins reconnaître que la prise en charge de la maladie macrovasculaire diabétique nécessite bien plus qu’une attention à la glycémie.

Bien que nous attendions avec impatience les essais en cours et à venir avec les médicaments antidiabétiques existants et le développement de nouveaux traitements pour la maladie macrovasculaire diabétique, nous ne devons pas oublier de mettre en œuvre les thérapies connues aujourd’hui pour prévenir les complications vasculaires du diabète. Parmi les stratégies éprouvées, citons la prise en charge de l’état prothrombotique par l’aspirine, le traitement de la dyslipidémie aux valeurs ciblées par les directives nationales et l’atteinte des objectifs de pression artérielle de 130/85 mm Hg, comme le prescrit l’American Diabetes Association.9 Les modifications non pharmacologiques du mode de vie, bien que difficiles à réaliser dans la pratique, peuvent améliorer de manière impressionnante les variables métaboliques du diabète de type II corrélées aux événements cardiovasculaires. Sur la base de pistes de recherche passionnantes et inédites telles que celles représentées par les travaux de Bucciarelli et al,4 nous pouvons nous attendre à une « ère des AGE » comme future cible thérapeutique. En plus du paradoxe du glucose, nous sommes confrontés à un  » paradoxe du traitement  » : l’adoption insuffisante de thérapies susceptibles d’améliorer les points finaux macrovasculaires du diabète. Bien que nous attendions les progrès de demain, nous devons mettre en œuvre aujourd’hui nos directives préventives actuelles avec une ferveur intensifiée pour réduire le fardeau croissant de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires chez les patients diabétiques.

Les opinions exprimées dans cet éditorial ne sont pas nécessairement celles des rédacteurs ou de l’American Heart Association.

Notes de bas de page