Rypien a passé ses deux premières années en tant que professionnel sur la liste des blessés réservés des Redskins, d’abord avec un mauvais genou en 1986, puis un mauvais dos en 1987. Il a regardé depuis les lignes de côté lorsque les Redskins ont remporté le Super Bowl XXII sous la direction de l’entraîneur Joe Gibbs en janvier 1988 derrière le quarterbacking du vétéran Doug Williams.

Rypien est devenu le deuxième stringer après que Jay Schroeder, qui avait perdu son poste au profit de Williams à la fin de la saison 1987, ait été échangé aux Raiders de Los Angeles. En semaine 4 contre les Cardinals de Phoenix, nouvellement relocalisés, Rypien a eu sa première chance de commencer pour un Williams blessé et a lancé pour 303 yards et deux touchdowns dans une défaite 30-21. En six départs, il a fait 3-3 et a participé à neuf matchs, dont un match à quatre touchdowns lors de la revanche contre les Cardinals. Il lance pour 1 730 yards dans ces matchs et termine avec trois touchdowns de plus que Williams, par un compte de 18-15.

Nommé starter pour 1989 devant Williams, blessé et vieillissant, Rypien émerge comme un quarterback vedette puisqu’il lance pour 3 768 yards avec 22 touchdowns et mène les Redskins à un record de 10-6. L’équipe a manqué les séries éliminatoires, mais Rypien a reçu une offre en tant que remplaçant pour blessure de Joe Montana et Don Majkowski dans le Pro Bowl de cette année-là (l’entraîneur de la NFC John Robinson a choisi de n’amener qu’un seul remplaçant pour blessure pour son starter prévu et son quarterback #2).

Rypien était surtout connu pour sa précision phénoménale en tant que passeur profond.

Une blague récurrente parmi les rédacteurs sportifs de Washington était que Rypien ne pouvait lancer que des « canards » dans un jeu de rattrapage de dix verges qui se déroulait pendant les échauffements, mais lançait une balle profonde si belle et si précise qu’à 60 verges de distance, il pouvait jouer à rattraper quelqu’un assis. Selon l’ancien entraîneur-chef Joe Gibbs, « les lancers de Rypien sur la ligne de touche vacillaient et n’étaient pas très beaux. Mais cet homme pouvait sérieusement lancer les trucs profonds ». Un article de Sport Magazine de 1992 le présente comme l’un des meilleurs passeurs profonds de tous les temps.

La saison 1991 est la meilleure de Rypien ; il lance pour 3 564 yards et 28 touchdowns contre 11 interceptions, menant les Redskins au Super Bowl XXVI après avoir enregistré un bilan de 14-2 en saison régulière. Il a été nommé MVP (Most Valuable Player) du match, passant pour 292 yards et 2 touchdowns et menant son équipe à une victoire 37-24 sur les Buffalo Bills. Rypien, originaire de Calgary, Alberta, Canada, est devenu le premier joueur d’origine étrangère à recevoir cet honneur. Rypien a été nommé au Pro Bowl en 1989 et 1991.

Rypien a été l’un des nombreux joueurs à bénéficier du succès de l’équipe après leur saison de championnat. Les Redskins l’ont signé pour un contrat de 3 ans et 9 millions de dollars au début de la saison 1992. Cependant, l’équipe a lutté contre l’âge et les blessures et a terminé la saison régulière avec un record de 9-7, se qualifiant à peine pour les séries éliminatoires. Son métrage par la passe est respectable (3 282 yards), mais son taux de réussite passe de 97,9 en 1991 à 71,7 en 1992 et ses interceptions sont plus nombreuses que ses touchdowns (17-13). Bien qu’une performance dominante de l’équipe en séries éliminatoires ait permis une victoire sur les Vikings du Minnesota lors d’un match de Wild Card de la NFC à l’extérieur, les Redskins ont fini par s’incliner sur un terrain pluvieux et boueux lors d’un match éprouvant contre les 49ers de San Francisco, et l’ère Rypien était pratiquement terminée. Sous la direction du nouvel entraîneur Richie Petitbon, Rypien a connu son meilleur camp d’entraînement en 1993 et les attentes étaient élevées après une victoire le lundi soir contre les Dallas Cowboys, champions en titre du Super Bowl. Cependant, Rypien se blesse au genou en semaine 2 contre les Arizona Cardinals et l’équipe entame une glissade précipitée vers une fin de saison de 4-12.

Lorsqu’il est suffisamment en bonne santé pour revenir, Rypien effectue des tâches ponctuelles, partageant le temps de jeu avec Rich Gannon, nouvellement acquis. Les Redskins engagent Norv Turner comme entraîneur principal en 1994. Rypien participe aux entraînements d’intersaison, mais l’équipe le libère de son contrat. Il est ensuite devenu remplaçant, avec les Cleveland Browns en 1994, les St. Louis Rams en 1995 et 1997, et les Philadelphia Eagles en 1996. Sa dernière passe de touchdown en NFL a été faite en remplacement du quarterback des Eagles, Ty Detmer, une passe de 8 yards à Irving Fryar à cinq secondes de la fin d’une défaite 37-10 contre les Indianapolis Colts. Il a signé avec les Falcons d’Atlanta pour la saison 1998 mais n’est jamais arrivé à Atlanta. Le décès de son fils à la suite d’une tumeur maligne au cerveau en août de la même année pousse Rypien à quitter le jeu.

Rypien revient au football avec les Colts en 2001. En août 2002, Rypien a été signé par les Seahawks de Seattle en tant que quarterback de secours, a joué dans deux matchs de pré-saison et a terminé 13 des 21 passes pour 97 yards, mais a été coupé tôt en septembre. Son dernier match professionnel a eu lieu le 10 juin 2006 ; dans le cadre d’une promotion, Rypien a joué un match pour les Raiders de Rochester de la Great Lakes Indoor Football League.

En 11 saisons de NFL, Rypien a complété 1 466 passes sur 2 613 pour 18 473 yards et 115 touchdowns, avec 88 interceptions. Il a couru 127 fois pour 166 yards et 8 touchdowns.