Le classique « mal de tête hypertensif », présent au réveil, de nature lancinante, et disparaissant au cours de la matinée, a été décrit il y a 90 ans par Janeway.1 Ses patients le décrivaient « si couramment que j’en suis presque venu à le considérer comme un symptôme hypertensif typique ».1 Des rapports similaires ont suivi ; environ la moitié des patients ont signalé des maux de tête.2 Cependant, le point de vue de Janeway a été rejeté en faveur d’une interprétation selon laquelle la céphalée était « un trouble socio-psychologique précipité par la reconnaissance de l’hypertension ».2 Cela faisait suite à la démonstration, il y a 50 ans, sur 200 patients consécutifs souffrant d’hypertension, que la céphalée était fréquente (74 %) chez 96 patients à qui l’on avait dit qu’ils avaient une pression artérielle élevée, mais rare (16 %) chez 104 patients qui n’en avaient pas (les deux groupes étaient comparables en termes de pression artérielle et d’autres facteurs)3 ; cette constatation a été confirmée plus tard dans une étude plus vaste (n=3858).4 Les explications ultérieures étaient que l’hyperventilation induite par la colère ou l’anxiété peut à la fois provoquer des maux de tête et augmenter la pression artérielle5,6. Les études transversales n’ont généralement pas montré d’association entre la pression artérielle et les céphalées4,7-21, ce qui renforce l’opinion dominante selon laquelle il n’y a pas de lien avec les céphalées22 ou que, s’il y en a un, les céphalées sont attribuables à l’anxiété et à la tension induites par le fait de s’entendre dire que l’on souffre d' »hypertension ».23 Récemment, un éditorial s’est demandé « Pourquoi le mythe de l’hypertension et des céphalées persiste-t-il ? « 24

En dépit de ces données d’observation négatives, il est frappant de constater que des études d’intervention publiées ont suggéré que les médicaments hypotenseurs préviennent les céphalées. Les données de 7 essais randomisés en double aveugle portant sur un médicament hypotenseur, l’irbesartan, ont montré qu’il prévenait les céphalées25 ; un vaste essai contrôlé randomisé (pas en double aveugle) portant sur des médecins utilisant n’importe quel médicament pour abaisser la pression artérielle a montré que les patients traités souffraient moins de céphalées26 ; et 2 études d’intervention non randomisées ont montré que lorsque les patients diagnostiqués comme hypertendus recevaient un traitement, les céphalées devenaient moins fréquentes7,27. Les données des essais randomisés en double aveugle ne concernent toutefois qu’un seul médicament,25 et les autres résultats sont susceptibles d’être biaisés.

Pour évaluer si les médicaments hypotenseurs préviennent les céphalées, nous rapportons ici une méta-analyse de 94 essais randomisés contrôlés par placebo de 4 classes de médicaments hypotenseurs dans lesquels des données sur la prévalence des céphalées ont été rapportées.

Méthodes

L’analyse a été adaptée de notre revue systématique précédemment rapportée de 354 essais randomisés contrôlés contre placebo de 5 classes de médicaments hypotenseurs à doses fixes28,29 dans laquelle nous avons évalué leur efficacité à abaisser la pression artérielle et la prévalence des effets indésirables en fonction de la dose28. Dans cette analyse, nous avons exclu les essais sur les inhibiteurs calciques parce qu’ils peuvent causer des maux de tête (par vasodilatation).

L’analyse était basée sur une revue systématique de tous les essais randomisés contrôlés par placebo de n’importe quel médicament de 4 classes d’hypotenseurs (thiazides, β-bloquants, inhibiteurs de l’ECA et antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II) à doses fixes qui ont été publiés entre 1966 et 2001. Nous avons utilisé MEDLINE, mais nous avons également effectué des recherches dans le registre des essais contrôlés de Cochrane et dans la base de données Web of Science, nous avons examiné les citations dans les rapports des essais identifiés et dans les articles de synthèse, et nous avons demandé aux sociétés pharmaceutiques d’identifier les essais des médicaments qu’elles fabriquent. Nous avons utilisé les termes Medical Subject Headings (MeSH) qui comprenaient les essais (essai clinique, essai clinique contrôlé, essai contrôlé randomisé, allocation aléatoire, méthode en double aveugle) et les médicaments hypotenseurs (agents antihypertenseurs ; hypertension ; pression artérielle ; diurétiques ; thiazide ; β-antagonistes adrénergiques ; inhibiteurs de l’ECA ; récepteurs, angiotensine/antagonistes et inhibiteurs ; tétrazoles ou les noms génériques et commerciaux des médicaments individuels dans les 4 classes). Nous avons également recherché les études contenant les mots texte randomisé ou randomisé ou les noms génériques ou commerciaux des médicaments individuels.

Nous avons inclus tous les essais en double aveugle d’une durée ≥2 semaines chez les adultes (≥18 ans). Nous avons exclu les essais sans groupe placebo, d’une durée <2 semaines, avec titrage de la dose (de sorte que différents patients recevaient différentes doses), ou dans lesquels certains patients témoins étaient traités. Nous avons également exclu les essais testant des médicaments uniquement en association avec d’autres médicaments, les essais croisés avec un ordre non aléatoire des périodes de traitement et de placebo, et les essais recrutant des patients souffrant d’insuffisance cardiaque ou d’infarctus aigu du myocarde (mais nous avons inclus les essais indépendamment des maladies des participants).28 Les essais n’ont pas été exclus si des proportions similaires de participants traités et de participants au groupe placebo prenaient d’autres médicaments hypotenseurs en plus du médicament testé, bien que cela ne se soit pas produit dans presque tous les essais. Dans les essais où le nombre de participants traités et de participants au placebo ayant signalé des maux de tête pendant la durée de l’essai était publié, nous avons enregistré ces données. Nous avons également enregistré les réductions des pressions artérielles systolique et diastolique en tant que changement de la pression artérielle en position assise ou couchée dans le groupe traité moins celle du groupe placebo (dans les essais croisés, pression artérielle en fin de traitement moins celle en fin de placebo).

Les données ont été analysées avec le logiciel statistique STATA. Les essais en groupes parallèles et les essais croisés ont donné des résultats similaires, nous les avons donc combinés. Les résultats ont été analysés sur la base de l’intention de traiter. Les estimations de chaque essai du ratio des chances de développer des céphalées chez les participants ayant reçu le traitement actif par rapport à celles des participants ayant reçu le placebo ont été combinées à l’aide d’un modèle à effets aléatoires basé sur la méthode de DerSimonian et Laird.30 Nous avons testé l’hétérogénéité à l’aide de la statistique du test I2 proposée par Higgins et Thompson.31

Nous avons effectué 2 recherches supplémentaires dans les bases de données. Pour identifier les essais randomisés contrôlés par placebo sur l’effet préventif des médicaments hypotenseurs chez les patients migraineux, nous avons combiné les noms des médicaments individuels ou des classes de médicaments avec la migraine, tous sous forme de termes MeSH ou de mots-clés. Pour identifier les études observationnelles de l’association entre la pression artérielle et les maux de tête, nous avons combiné les termes hypertension ou pression artérielle avec maux de tête.

Résultats

Le tableau 1 résume les détails des 94 essais identifiés. Le tableau 2 montre la réduction de la pression artérielle et la prévalence des maux de tête en fonction de la classe de médicaments hypotenseurs, avec des estimations sommaires pour les 4 classes de médicaments combinées. En moyenne, dans les 94 essais, le traitement a permis d’abaisser les pressions artérielles systolique et diastolique de 9,4 et 5,5 mm Hg, respectivement, après ajustement pour tenir compte de la variation dans les groupes placebo. Un tiers de personnes de moins ont signalé des maux de tête dans le groupe traité que dans le groupe placebo (odds ratio, 0,67 ; IC à 95 %, 0,61 à 0,74 ; P<0,001). On a également observé une réduction statistiquement très significative (P<0,001) de la prévalence des maux de tête dans les essais portant sur chacune des 4 classes de médicaments hypotenseurs.

L’analyse séparée des essais en groupes parallèles et en groupes croisés a montré des réductions statistiquement significatives de la prévalence des céphalées dans les groupes traités par rapport au placebo dans les deux cas. Dans les 84 essais en groupes parallèles, 33 % moins de participants traités que de participants sous placebo ont signalé des maux de tête en moyenne (IC à 95 %, 26 à 39 ; P<0,001), et dans les 10 essais croisés, 45 % moins de participants ont signalé des maux de tête (IC à 95 %, 5 à 68 % ; P=0,03). Il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre les 2, validant une analyse statistique combinée.

La figure résume les données des essais individuels. Pour chacune des 4 classes d’hypotenseurs (thiazidiques, β-bloquants, inhibiteurs de l’ECA, antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II), il y a un point de données distinct pour chacun des essais les plus importants (>10 participants signalant des céphalées) ; les essais plus petits sont combinés en un seul point de données. Cette figure montre que presque tous les essais individuels ont enregistré une prévalence de maux de tête directionnellement plus faible chez les personnes ayant reçu des médicaments hypotenseurs que chez celles ayant reçu un placebo. Dans 17 essais individuels, la prévalence des maux de tête est statistiquement moins élevée dans les groupes traités que dans les groupes placebo (identifiables dans la figure comme ceux dans lesquels l’IC à 95 % ne franchit pas la ligne de l’unité) ; dans un seul essai, la prévalence des maux de tête est significativement moins élevée dans les groupes placebo. Ces résultats et le nombre de maux de tête dans chaque essai (voir la figure) montrent que l’association globale ne résulte pas d’un petit nombre d’essais. L’omission des quelques essais présentant les résultats les plus extrêmes dans les analyses de sensibilité a eu des effets insignifiants.

Il y avait une relation dose-réponse statistiquement significative entre les essais pour la pression artérielle diastolique (c’est-à-dire une plus grande réduction des maux de tête dans les essais produisant une plus grande réduction de la pression artérielle diastolique). En moyenne, la réduction de la prévalence des maux de tête est supérieure de 13 % (IC 95 %, 5 % à 20 % ; P=0,01) dans un essai où la réduction de la pression artérielle diastolique est supérieure de 5 mm Hg, mais cette association dépend de l’influence d’un seul essai dont le résultat est aberrant et est plus faible si cet essai n’est pas pris en compte (réduction des maux de tête supérieure de 8 % ; IC 95 %, 0 à 17 % ; P=0,06). Il n’y avait pas de relation avec la pression artérielle systolique. L’analyse, cependant, n’avait pas la puissance statistique nécessaire pour démontrer une relation dose-réponse parce que tous les essais ont testé un seul médicament hypotenseur contre un placebo, de sorte qu’il y avait peu de variation entre les essais dans la réduction de la pression artérielle atteinte.

Il y avait une hétérogénéité significative entre les essais dans la réduction proportionnelle des maux de tête dans les groupes traités (χ293=124 ; P=0,01). Cela peut refléter en partie la tendance susmentionnée à une plus grande réduction des maux de tête avec une plus grande réduction de la pression artérielle diastolique. En outre, il y avait une suggestion d’hétérogénéité entre les 4 classes de médicaments hypotenseurs (χ23=7,4 ; P=0,06), reflétant un effet plus important des β-bloquants que des 3 autres classes de médicaments (voir la figure). La réduction des céphalées avec l’abaissement de la pression artérielle n’était pas liée à l’âge.

La différence absolue dans la proportion de personnes rapportant des céphalées entre le groupe traité et le groupe témoin était de 3,5% en moyenne (IC 95%, 2,8 à 4,1 ; P<0,001) ; c’est-à-dire que le traitement a permis d’éviter les céphalées chez 3,5%, soit environ 1 personne sur 30. Cependant, la différence absolue de prévalence entre le groupe traité et le groupe placebo a augmenté avec la prévalence dans le groupe placebo (r=0,66, P<0,001). La réduction relative (d’un tiers) rapportée ci-dessus a l’avantage d’être indépendante de la prévalence des céphalées dans le groupe placebo (la réduction de la pression artérielle tendait à réduire les céphalées d’une proportion constante de leur prévalence existante).

Discussion

Les 94 essais randomisés contrôlés par placebo montrent que les médicaments hypotenseurs réduisent d’un tiers la prévalence des céphalées, un résultat hautement significatif sur le plan statistique. Ce résultat ne peut raisonnablement être expliqué ni par le hasard ni par un biais. En particulier, le biais de publication, selon lequel les essais montrant une réduction de la prévalence des maux de tête sont plus susceptibles d’être publiés que les autres, est peu probable. Bon nombre des essais de notre ensemble de données initial28 n’ont pas fait état des céphalées, mais c’est parce qu’ils n’ont fait état que des symptômes reconnus comme étant causés par les médicaments ou qu’ils n’ont pas enregistré les symptômes. Dans les 94 essais où les maux de tête étaient signalés, ces données figuraient parmi les données tabulées sur plusieurs symptômes courants ; il n’y avait pas d’accent particulier sur les maux de tête ou sur le fait qu’ils étaient moins fréquents dans le groupe traité. L’inspection des diagrammes en entonnoir à la recherche d’asymétrie ou l’exécution du test d’Egger32 n’ont révélé aucune indication de biais de publication, bien que ces tests, fondés sur la démonstration que les petits essais sont plus susceptibles d’être positifs, soient relativement peu sensibles.

C’est pourquoi cette méta-analyse montre que les médicaments hypotenseurs préviennent les céphalées. Il est intéressant de noter qu’il est déjà reconnu qu’une forme de mal de tête, à savoir la migraine, est prévenue par les médicaments hypotenseurs. Les essais randomisés contrôlés par placebo menés chez des patients migraineux testant les β-bloquants,33-36 les inhibiteurs de l’ECA,37 les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II,38 et les inhibiteurs calciques39-41 (nous n’avons trouvé aucun essai randomisé sur les thiazidiques) montrent tous des réductions statistiquement très significatives de la fréquence des crises de migraine dans les groupes traités. Le résultat que nous avons obtenu à partir des 94 essais selon lequel les hypotenseurs ont un effet général sur la prévention des céphalées étend l’effet prophylactique au-delà de la seule prévention de la migraine.

La question de savoir si la prévention des céphalées est attribuable à la réduction de la pression artérielle ou à des actions pharmacologiques distinctes des médicaments autres que l’abaissement de la pression artérielle n’est pas résolue. Il semble probable que l’effet soit dû à la réduction de la pression artérielle car la réduction des maux de tête était statistiquement significative (P<0,001) pour chacune des 4 classes de médicaments hypotenseurs. Les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ont des actions apparentées, mais ces 2 classes de médicaments, les thiazidiques et les β-bloquants n’ont en commun aucune action identifiable par laquelle ils pourraient prévenir les maux de tête autre que la réduction de la pression artérielle (par exemple, aucun effet analgésique reconnu). Il faudrait postuler que chacun prévient les maux de tête d’une manière différente. L’effet des β-bloquants a pu être plus important que celui des autres médicaments (Figure), ce qui pourrait refléter l’action reconnue des β-bloquants dans la réduction des manifestations somatiques de l’anxiété, mais il n’est pas reconnu qu’une des autres classes de médicaments partage cette action. La 1 action que les médicaments sont reconnus partager, la réduction de la pression artérielle, devrait être le mécanisme d’effet probable.

La conclusion que les médicaments hypotenseurs préviennent les céphalées est ferme, et la conclusion qu’une pression artérielle plus élevée provoque des céphalées est probable mais n’est pas corroborée par les études d’observation (généralement de conception transversale) sur la pression artérielle et les céphalées. Nous avons identifié 16 études de ce type : 4 ont montré des associations claires entre la pression artérielle et les maux de tête qui étaient statistiquement significatives,7-10 1 a montré une faible association,11 10 n’ont montré aucune suggestion d’association,4,12-20 et 1 (la plus grande) a montré une association inverse statistiquement significative.21

En raison de ces résultats généralement négatifs, nous avons effectué une analyse transversale à travers les groupes placebo des 94 essais (ignorant l’intervention). En moyenne, les maux de tête étaient 17 % moins fréquents (IC 95 % : – 31 % à 1 %) pour une pression artérielle diastolique inférieure de 5 mm Hg, mais l’association n’atteignait pas formellement la signification statistique (P=0,06), et il n’y avait aucune association avec la pression artérielle systolique. La faiblesse de l’association observationnelle dans cette étude et dans d’autres peut être attribuée en partie à une erreur aléatoire telle que la variation entre les essais des critères pour définir un épisode comme un mal de tête et à 2 sources de biais qui dilueront l’association dans les études transversales. Ces sources de biais sont le biais de dilution de la régression découlant de la fluctuation de la pression artérielle chez chaque personne42 et le fait que certaines études n’ont pas ajusté l’âge dans l’analyse statistique, ce qui introduit un biais parce que la pression artérielle augmente avec l’âge mais la prévalence des maux de tête diminue.9,12,16,20

On ne sait pas si ces facteurs sont suffisants pour expliquer l’absence d’association dans de nombreuses études transversales. La conclusion selon laquelle les 4 classes de médicaments hypotenseurs réduisent la prévalence des céphalées d’environ un tiers (quel que soit le mécanisme) est ferme, mais la question de savoir si une pression artérielle élevée en soi provoque des céphalées n’est pas résolue. Cette incertitude n’enlève cependant rien à l’avantage pratique que l’utilisation croissante de ces médicaments pour prévenir les maladies cardiovasculaires permettra d’éviter les céphalées chez plusieurs millions de personnes dans le monde.

Notes de bas de page