MISES EN GARDE

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PRECAUTIONS

Alterations de la fonction endocrinienne

Suppression de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA), syndrome de Cushing et hyperglycémie. Surveiller les patients pour ces conditions lors de l’utilisation chronique.

Les corticostéroïdes peuvent produire une suppression réversible de l’axe HPA avec le potentiel d’une insuffisance glucocorticoïde après le retrait du traitement. L’insuffisance corticosurrénale secondaire induite par le médicament peut être minimisée par une réduction progressive de la posologie. Ce type d’insuffisance relative peut persister pendant des mois après l’arrêt du traitement ; par conséquent, dans toute situation de stress survenant pendant cette période, l’hormonothérapie doit être réintroduite.

Puisque la sécrétion de minéralocorticoïdes peut être altérée, du sel et/ou un minéralocorticoïde doivent être administrés simultanément. La supplémentation en minéralocorticoïdes est particulièrement importante dans la petite enfance.

La clairance métabolique des corticostéroïdes est diminuée chez les patients hypothyroïdiens et augmentée chez les patients hyperthyroïdiens. Des modifications du statut thyroïdien du patient peuvent nécessiter un ajustement de la posologie.

Augmentation des risques liés aux infections

Les corticostéroïdes peuvent augmenter les risques liés aux infections par tout pathogène, y compris les infections virales, bactériennes, fongiques, protozoaires ou helminthiques. Le degré de corrélation entre la dose, la voie d’administration et la durée de l’administration des corticostéroïdes et les risques spécifiques d’infection n’est pas bien caractérisé, cependant, avec l’augmentation des doses de corticostéroïdes, le taux de survenue des complications infectieuses augmente.

Les corticostéroïdes peuvent masquer certains signes d’infection et réduire la résistance aux nouvelles infections.
Les corticostéroïdes peuvent exacerber les infections et augmenter le risque d’infection disséminée. L’utilisation d’Orapred dans la tuberculose active doit être limitée aux cas de tuberculose fulminante ou disséminée dans lesquels le corticostéroïde est utilisé pour la gestion de la maladie en conjonction avec un régime antituberculeux approprié.

La varicelle et la rougeole peuvent avoir une évolution plus grave ou même fatale chez les enfants ou les adultes non immunisés sous corticostéroïdes. Chez les enfants ou les adultes qui n’ont pas eu ces maladies, une attention particulière doit être portée pour éviter l’exposition. Si un patient est exposé à la varicelle, une prophylaxie par immunoglobuline contre la varicelle et le zona (VZIG) peut être indiquée. Si le patient est exposé à la rougeole, une prophylaxie par immunoglobuline intramusculaire groupée (IG) peut être indiquée. En cas de varicelle, un traitement par des agents antiviraux peut être envisagé.

Les corticostéroïdes doivent être utilisés avec une grande prudence chez les patients présentant une infestation avérée ou suspectée de Strongyloides (ver filiforme). Chez ces patients, l’immunosuppression induite par les corticostéroïdes peut entraîner une hyperinfection par Strongyloides et une dissémination avec une migration larvaire étendue, souvent accompagnée d’une entérocolite sévère et d’une septicémie à Gram négatif potentiellement fatale.

Les corticostéroïdes peuvent exacerber les infections fongiques systémiques et ne doivent donc pas être utilisés en présence de telles infections, sauf s’ils sont nécessaires pour contrôler les réactions médicamenteuses.

Les corticostéroïdes peuvent augmenter le risque de réactivation ou d’exacerbation d’une infection latente. Si les corticostéroïdes sont indiqués chez les patients présentant une tuberculose latente ou une réactivité à la tuberculine, une observation étroite est nécessaire car une réactivation de la maladie peut se produire. Pendant une corticothérapie prolongée, ces patients doivent recevoir une chimioprophylaxie.

Les corticostéroïdes peuvent activer l’amibiase latente. Par conséquent, il est recommandé d’exclure une amibiase latente ou active avant d’initier une corticothérapie chez tout patient ayant séjourné sous les tropiques ou chez tout patient présentant une diarrhée inexpliquée.

Les corticostéroïdes ne doivent pas être utilisés en cas de paludisme cérébral.

Alterations de la fonction cardiovasculaire/rénale

Les corticostéroïdes peuvent provoquer une élévation de la pression artérielle, une rétention de sel et d’eau et une augmentation de l’excrétion de potassium et de calcium. Ces effets sont moins susceptibles de se produire avec les dérivés synthétiques, sauf lorsqu’ils sont utilisés à fortes doses. Une restriction du sel alimentaire et une supplémentation en potassium peuvent être nécessaires. Ces agents doivent être utilisés avec prudence chez les patients souffrant d’hypertension, d’insuffisance cardiaque congestive ou d’insuffisance rénale.

Les rapports de littérature suggèrent une association entre l’utilisation de corticostéroïdes et la rupture de la paroi libre du ventricule gauche après un infarctus du myocarde récent ; par conséquent, le traitement par corticostéroïdes doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

Utilisation chez les patients présentant des troubles gastro-intestinaux

Il existe un risque accru de perforation gastro-intestinale (Gl) chez les patients présentant certains troubles Gl. Les signes de perforation du Gl, tels que l’irritation péritonéale, peuvent être masqués chez les patients recevant des corticostéroïdes.

Les corticostéroïdes doivent être utilisés avec prudence s’il existe une probabilité de perforation imminente, d’abcès ou d’autres infections pyogènes ; de diverticulite ; d’anastomoses intestinales fraîches ; et d’ulcère gastroduodénal actif ou latent.

Troubles du comportement et de l’humeur

L’utilisation de corticostéroïdes peut être associée à des effets sur le système nerveux central allant de l’euphorie, l’insomnie, les sautes d’humeur, les changements de personnalité et la dépression sévère, aux manifestations psychotiques franches. De plus, une instabilité émotionnelle ou des tendances psychotiques existantes peuvent être aggravées par les corticostéroïdes.

Diminution de la densité osseuse

Les corticostéroïdes diminuent la formation osseuse et augmentent la résorption osseuse à la fois par leur effet sur la régulation du calcium (c’est-à-dire en diminuant l’absorption et en augmentant l’excrétion) et par l’inhibition de la fonction ostéoblastique. Ceci, associé à une diminution de la matrice protéique de l’os secondaire à une augmentation du catabolisme protéique, et à une réduction de la production d’hormones sexuelles, peut entraîner une inhibition de la croissance osseuse chez les enfants et les adolescents et le développement de l’ostéoporose à tout âge. Une attention particulière doit être accordée aux patients présentant un risque accru d’ostéoporose (par ex, femmes ménopausées) avant d’initier une corticothérapie et la densité osseuse doit être surveillée chez les patients sous corticothérapie à long terme.

Effets ophtalmiques

L’utilisation prolongée de corticostéroïdes peut produire des cataractes sous-capsulaires postérieures, un glaucome avec des dommages possibles aux nerfs optiques, et peut favoriser l’établissement d’infections oculaires secondaires dues à des champignons ou des virus.

L’utilisation de corticostéroïdes oraux n’est pas recommandée dans le traitement de la névrite optique et peut entraîner une augmentation du risque de nouveaux épisodes.

La pression intraoculaire peut devenir élevée chez certains individus. Si la corticothérapie est poursuivie pendant plus de 6 semaines, la pression intraoculaire doit être surveillée.

Patients atteints d’herpès simplex oculaire

Les corticostéroïdes doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints d’herpès simplex oculaire en raison de la possibilité de perforation cornéenne. Les corticostéroïdes ne doivent pas être utilisés en cas d’herpès simplex oculaire actif.

Vaccination

L’administration de vaccins vivants ou vivants atténués est contre-indiquée chez les patients recevant des doses immunosuppressives de corticostéroïdes. Des vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés ; cependant, la réponse à ces vaccins ne peut être prédite. Les procédures d’immunisation peuvent être entreprises chez les patients qui reçoivent des corticostéroïdes comme traitement de substitution, par exemple pour la maladie d’Addison.

Pendant une corticothérapie, les patients ne doivent pas être vaccinés contre la variole. D’autres procédures d’immunisation ne doivent pas être entreprises chez les patients sous corticostéroïdes, en particulier à forte dose, en raison des risques possibles de complications neurologiques et d’une absence de réponse des anticorps.

Effet sur la croissance et le développement

L’utilisation à long terme des corticostéroïdes peut avoir des effets négatifs sur la croissance et le développement des enfants. La croissance et le développement des patients pédiatriques sous corticothérapie prolongée doivent être soigneusement surveillés.

Toxicité embryo-fœtale

La prednisolone peut causer des dommages au fœtus lorsqu’elle est administrée à une femme enceinte. Les études humaines suggèrent une augmentation faible mais inconstante du risque de fentes orofaciales avec l’utilisation de corticostéroïdes pendant le premier trimestre de la grossesse. Des études publiées sur l’animal montrent que la prednisolone est tératogène chez le rat, le lapin, le hamster et la souris, avec une incidence accrue de fentes palatines dans la descendance. Une restriction de la croissance intra-utérine et une diminution du poids à la naissance ont également été rapportées lors de l’utilisation de corticostéroïdes pendant la grossesse, cependant, l’état maternel sous-jacent peut également contribuer à ces risques. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte pendant l’utilisation de ce médicament, informez-la des risques potentiels pour le ftus .

Effets neuromusculaires

Bien que les essais cliniques contrôlés aient montré que les corticostéroïdes sont efficaces pour accélérer la résolution des exacerbations aiguës de la sclérose en plaques, ils ne montrent pas qu’ils affectent le résultat final ou l’histoire naturelle de la maladie. Les études montrent que des doses relativement élevées de corticostéroïdes sont nécessaires pour démontrer un effet significatif. .

Une myopathie aiguë a été observée lors de l’utilisation de fortes doses de corticostéroïdes, survenant le plus souvent chez des patients présentant des troubles de la transmission neuromusculaire (par exemple, myasthénie), ou chez des patients recevant un traitement concomitant avec des médicaments bloqueurs neuromusculaires (par exemple, pancuronium). Cette myopathie aiguë est généralisée, peut impliquer les muscles oculaires et respiratoires, et peut entraîner une quadriparésie. Une élévation de la créatinine kinase peut se produire. L’amélioration ou la récupération clinique après l’arrêt des corticostéroïdes peut nécessiter des semaines à des années.

Sarcome de Kaposi

Un sarcome de Kaposi a été rapporté chez des patients recevant une corticothérapie, le plus souvent pour des affections chroniques. L’arrêt des corticostéroïdes peut entraîner une amélioration clinique.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Orapred n’a pas été formellement évalué dans des études de cancérogénicité. L’examen de la littérature publiée a permis d’identifier le potentiel de malignité à des doses comprises dans la gamme thérapeutique. Dans une étude de 2 ans, des rats Sprague-Dawley mâles auxquels on a administré de la prednisolone dans l’eau de boisson à une consommation quotidienne continue estimée à 368 mcg/kg/jour (équivalent à 3,5 mg/jour chez un individu de 60 kg sur la base d’une comparaison en mg/m2 de surface corporelle) ont développé des incidences accrues d’adénomes hépatiques. Cependant, l’administration peu fréquente de prednisolone n’a pas entraîné de malignité. Dans une étude de 18 mois, le gavage oral intermittent (1, 2, 4,5 ou 9 fois par mois) de 3 mg/kg de prednisolone n’a pas induit de tumeurs chez des rats Sprague-Dawley femelles (équivalent à 29 mg chez un individu de 60 kg sur la base d’une comparaison de surface corporelle en mg/m2).

Orapred n’a pas été formellement évalué pour sa génotoxicité. Cependant, dans les études publiées, la prednisolone n’était pas mutagène avec ou sans activation métabolique dans le test de mutation inverse bactérien d’Ames utilisant Salmonella typhimurium et Escherichia coli, ou dans un test de mutation génique sur cellules de mammifères utilisant des cellules de lymphome de souris L5178Y, selon les normes d’évaluation actuelles. Dans une étude publiée sur les aberrations chromosomiques dans les cellules de Chinese Hamster Lung (CHL), une légère augmentation a été observée dans l’incidence des aberrations chromosomiques structurelles avec l’activation métabolique à la plus forte concentration testée, cependant, l’effet semble être équivoque.

Orapred n’a pas été formellement évalué dans les études de fertilité. Cependant, des altérations de la motilité et du nombre de spermatozoïdes, ainsi que des irrégularités menstruelles ont été décrites lors de l’utilisation clinique.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Sur la base des résultats des études humaines et animales, les corticostéroïdes, y compris Orapred, peuvent causer des dommages au ftus lorsqu’ils sont administrés à une femme enceinte (voir Données) . Les études épidémiologiques publiées suggèrent une augmentation faible mais inconstante du risque de fentes orofaciales avec l’utilisation de corticostéroïdes au cours du premier trimestre. Des cas de retard de croissance intra-utérine et de diminution du poids de naissance ont également été rapportés lors de l’utilisation de corticostéroïdes par la mère pendant la grossesse ; cependant, l’état maternel sous-jacent peut également contribuer à ces risques (voir rubrique Considérations cliniques). Des études publiées chez l’animal montrent que la prednisolone est tératogène chez le rat, le lapin, le hamster et la souris, avec une incidence accrue de fente palatine dans la descendance (voir rubrique Données). Conseiller une femme enceinte sur les risques potentiels pour le ftus.

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches pour la population indiquée est inconnu. Toutes les grossesses présentent un risque de fond d’anomalie congénitale, de perte ou d’autres résultats indésirables. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4 % et de 15 à 20 %, respectivement.

Considérations cliniques

Effets indésirables ftaux/néonatals

Les nourrissons nés de femmes enceintes ayant reçu des corticostéroïdes doivent être soigneusement surveillés pour détecter les signes et symptômes d’hypoadrénalisme .

Données

Données humaines

Les études épidémiologiques publiées sur l’association entre la prednisolone et les résultats fœtaux ont rapporté des résultats incohérents et présentent des limites méthodologiques importantes. De multiples études de cohorte et études cas-témoins chez l’homme rapportent que l’utilisation de corticostéroïdes par la mère au cours du premier trimestre augmente l’incidence de fente labiale avec ou sans fente palatine d’environ 1/1000 nourrissons à 3-5/1000 nourrissons ; cependant, un risque de fentes orofaciales n’a pas été rapporté dans toutes les études. Les limites méthodologiques de ces études comprennent une conception non randomisée, une collecte de données rétrospective et l’incapacité de contrôler les facteurs de confusion tels que la maladie maternelle sous-jacente et l’utilisation de médicaments concomitants.

Deux études cas-témoins prospectives ont montré une diminution du poids de naissance chez les nourrissons exposés aux corticostéroïdes maternels in utero. Chez l’homme, le risque de diminution du poids de naissance semble être lié à la dose et peut être minimisé par l’administration de doses de corticostéroïdes plus faibles. Il est probable que les conditions maternelles sous-jacentes contribuent au retard de croissance intra-utérin et à la diminution du poids à la naissance, mais on ne sait pas dans quelle mesure ces conditions maternelles contribuent au risque accru de fentes orofaciales.

Données animales

La littérature publiée indique que la prednisolone s’est révélée tératogène chez le rat, le lapin, le hamster et la souris avec une incidence accrue de fente palatine dans la descendance, ce qui appuie les données cliniques. Dans les études de tératogénicité, des fentes palatines accompagnées d’une augmentation de la létalité fœtale (ou d’une augmentation des résorptions) et d’une réduction du poids corporel des fœtus sont apparues chez les rats à des doses maternelles de 30 mg/kg (équivalentes à 290 mg chez un individu de 60 kg sur la base d’une comparaison de surface corporelle en mg/m2) et plus. Une fente palatine a été observée chez les souris à une dose maternelle de 20 mg/kg (équivalente à 100 mg chez un individu de 60 kg sur la base d’une comparaison en mg/m2). De plus, une constriction du canal artériel a été observée chez les fœtus de rates enceintes exposées à la prednisolone.

Lactation

Résumé des risques

La prednisolone est présente dans le lait maternel. Les rapports publiés suggèrent que les doses quotidiennes pour le nourrisson sont estimées à moins de 1% de la dose quotidienne maternelle. Aucun effet indésirable chez le nourrisson allaité n’a été rapporté suite à l’administration maternelle de prednisolone pendant l’allaitement. Il n’y a pas de données disponibles sur les effets de la prednisolone sur la production de lait. De fortes doses de corticostéroïdes administrées aux femmes allaitantes pendant de longues périodes pourraient potentiellement produire des problèmes chez l’enfant allaité, y compris au niveau de la croissance et du développement, et interférer avec la production endogène de corticostéroïdes (voir rubrique Considérations cliniques) .Les avantages de l’allaitement en termes de développement et de santé doivent être pris en compte, ainsi que le besoin clinique de la mère pour Orapred et tout effet indésirable potentiel d’Orapred ou de l’affection sous-jacente de la mère sur l’enfant allaité.

Considérations cliniques

Afin de minimiser l’exposition, la dose la plus faible doit être prescrite à une femme qui allaite pour obtenir l’effet clinique désiré.

Utilisation pédiatrique

L’efficacité et la sécurité de la prednisolone dans la population pédiatrique sont basées sur l’évolution bien établie de l’effet des corticostéroïdes, qui est similaire dans les populations pédiatriques et adultes. Les études publiées fournissent des preuves d’efficacité et de sécurité chez les patients pédiatriques pour le traitement du syndrome néphrotique (>2 ans), et des lymphomes et leucémies agressifs (>1 mois). Cependant, certaines de ces conclusions et d’autres indications de l’utilisation pédiatrique des corticostéroïdes, par exemple l’asthme sévère et la respiration sifflante, sont basées sur des essais adéquats et bien contrôlés menés chez les adultes, en partant du principe que l’évolution des maladies et leur physiopathologie sont considérées comme substantiellement similaires dans les deux populations.

Les effets indésirables de la prednisolone chez les patients pédiatriques sont similaires à ceux des adultes . Comme les adultes, les patients pédiatriques doivent faire l’objet d’une observation attentive avec des mesures fréquentes de la pression artérielle, du poids, de la taille, de la pression intraoculaire, et d’une évaluation clinique de la présence d’infections, de troubles psychosociaux, de thromboembolisme, d’ulcères gastroduodénaux, de cataractes et d’ostéoporose. Les enfants traités par corticostéroïdes, quelle que soit la voie d’administration, y compris les corticostéroïdes administrés par voie systémique, peuvent connaître une diminution de leur vitesse de croissance. Cet impact négatif des corticostéroïdes sur la croissance a été observé à de faibles doses systémiques et en l’absence de preuves de laboratoire de la suppression de l’axe HPA (c’est-à-dire la stimulation de la cosyntropine et les niveaux plasmatiques de cortisol basal).

La vitesse de croissance peut donc être un indicateur plus sensible de l’exposition systémique aux corticostéroïdes chez les enfants que certains tests couramment utilisés de la fonction de l’axe HPA. La croissance linéaire des enfants traités par corticostéroïdes, quelle que soit la voie d’administration, doit être surveillée, et les effets potentiels sur la croissance d’un traitement prolongé doivent être évalués par rapport aux bénéfices cliniques obtenus et à la disponibilité d’autres alternatives thérapeutiques. Afin de minimiser les effets potentiels de croissance des corticostéroïdes, les enfants doivent être titrés à la dose efficace la plus faible.

Utilisation gériatrique

Aucune différence globale de sécurité ou d’efficacité n’a été observée entre les sujets âgés et les sujets plus jeunes, et les autres expériences cliniques rapportées avec la prednisolone n’ont pas identifié de différences de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. Cependant, l’incidence des effets secondaires induits par les corticostéroïdes peut être accrue chez les patients gériatriques et semble être liée à la dose. L’ostéoporose est la complication la plus fréquemment rencontrée, qui survient à un taux d’incidence plus élevé chez les patients gériatriques traités par corticostéroïdes par rapport aux populations plus jeunes et aux témoins appariés selon l’âge. Les pertes de densité minérale osseuse semblent être plus importantes au début du traitement et peuvent se rétablir avec le temps après l’arrêt des stéroïdes ou l’utilisation de doses plus faibles (c’est-à-dire ≤5 mg/jour). Des doses de prednisolone de 7,5 mg/jour ou plus, ont été associées à un risque relatif accru de fractures vertébrales et non vertébrales, même en présence d’une densité osseuse plus élevée par rapport aux patients atteints d’ostéoporose involutive.

Un dépistage de routine des patients gériatriques, comprenant des évaluations régulières de la densité minérale osseuse et l’institution de stratégies de prévention des fractures, ainsi qu’une révision régulière de l’indication d’Orapred doivent être entrepris afin de minimiser les complications et de maintenir la dose d’Orapred au niveau le plus bas acceptable. Il a été démontré que l’administration concomitante de bisphosphonates retarde le taux de perte osseuse chez les hommes et les femmes ménopausées traités par corticostéroïdes, et ces agents sont recommandés dans la prévention et le traitement de l’ostéoporose induite par les corticostéroïdes.

Il a été rapporté que des doses équivalentes basées sur le poids donnent des concentrations plasmatiques de prednisolone totale et non liée plus élevées et une clairance rénale et non rénale réduite chez les patients âgés par rapport aux populations plus jeunes. Cependant, il n’est pas certain que des réductions de dose soient nécessaires chez les patients âgés, car ces altérations pharmacocinétiques peuvent être compensées par des différences liées à l’âge dans la réactivité des organes cibles et/ou une suppression moins prononcée de la libération de cortisol par les glandes surrénales. La sélection de la dose pour un patient âgé doit être prudente, en commençant généralement par l’extrémité inférieure de la gamme posologique, reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et de maladie concomitante ou d’autres traitements médicamenteux.

Ce médicament est connu pour être excrété en grande partie par le rein, et le risque de réactions toxiques à ce médicament peut être plus important chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les patients âgés étant plus susceptibles d’avoir une fonction rénale diminuée, il convient d’être prudent dans le choix de la dose, et il peut être utile de surveiller la fonction rénale.