La pemphigoïde cicatricielle oculaire est abrégée en OCP.

L’OCP est considérée comme un sous-type de la pemphigoïde muqueuse (abrégé MMP), et ces termes sont parfois utilisés de manière interchangeable.

L’OCP est un type de conjonctivite auto-immune qui entraîne une cicatrisation (c’est-à-dire une cicatrisation) de la conjonctive. Si l’OCP n’est pas traitée, elle peut conduire à la cécité.

Etiologie

La pathogénie exacte de l’OCP reste à élucider mais les preuves existantes soutiennent une réponse d’hypersensibilité de type II causée par un auto-anticorps contre un antigène de surface cellulaire dans la membrane basale de l’épithélium conjonctival et d’autres épithéliums pavimenteux similaires.

Les enquêtes sur l’antigène cible sous-jacent ont conduit à plusieurs suspects possibles. Les auto-antigènes responsables de la pemphigoïde bulleuse (BP230 (c’est-à-dire l’antigène I de la pemphigoïde bulleuse, une desmoplakine) et BP180 (c’est-à-dire l’antigène II de la pemphigoïde bulleuse, un hémidesmosome transmembranaire)) ont été étudiés, et il a été démontré que le sérum des patients atteints de PCO se lie à ces antigènes. Cependant, des recherches supplémentaires soutiennent que l’autoantigène le plus probable est en fait la sous-unité bêta-4 de l’intégrine alpha-6 bêta-4 des hémidesmosomes.

Les études de typage HLA (antigène leucocytaire humain) ont révélé une susceptibilité accrue à la maladie chez les patients porteurs du HLA-DR4. L’allèle HLA-DQB1*0301 en particulier montre une forte association avec l’OCP et d’autres formes de maladie pemphigoïde. On pense que HLA-DQB1*0301 se lie à la sous-unité bêta-4 de l’intégrine alpha-6 bêta-4 (l’auto-antigène suspecté dans l’OCP).

Pathophysiologie

Bien que le mécanisme exact reste à élucider, les preuves existantes soutiennent la production d’un auto-anticorps chez les individus sensibles à la sous-unité bêta-4 de l’intégrine alpha-6 bêta-4 des hémidesmosomes dans la lamina lucida de la membrane basale conjonctivale.

La liaison de l’auto-anticorps à l’auto-antigène active le complément, entraînant la destruction cytotoxique de la membrane conjonctivale. La perturbation de la membrane basale conjonctivale entraîne ensuite la formation de bulles.

L’infiltrat inflammatoire cellulaire associé de l’épithélium et de la substantia propria se manifeste par la conjonctivite chronique qui est la caractéristique de cette maladie. Les éosinophiles et les neutrophiles sont les médiateurs de l’inflammation dans les phases précoces et aiguës de la maladie, à l’instar de ce qui est observé dans la peau. La maladie chronique présente une infiltration largement lymphocytaire. L’activation des fibroblastes entraîne une fibrose sous-épithéliale qui, au début de la maladie, se présente sous la forme de fines stries blanches, plus facilement visibles dans le fornix inférieur. Une cicatrice dans la conjonctive palpébrale supérieure peut également être observée. Avec le temps, les stries fibrotiques se contractent, entraînant un rétrécissement conjonctival, la formation d’un symblépharon et un raccourcissement du forniceau.Dans les cas graves de fibrose conjonctivale, un entropion, un trichiasis et un symblépharon peuvent se développer, entraînant une kératopathie associée et une vascularisation, une cicatrisation, une ulcération et une épidermisation de la cornée.

L’évolution clinique et la sévérité sont variables. L’inflammation récurrente entraîne la perte des cellules de Goblet et l’obstruction des canalicules de la glande lacrymale, ce qui conduit à une carence en larmes aqueuses et muqueuses. La xérose qui en résulte est sévère et, avec la fibrose sous-épithéliale progressive et la destruction des cellules souches limbiques, conduit à une carence en cellules souches limbiques et à une kératinisation oculaire.

On constate que plusieurs cytokines pro-inflammatoires sont élevées dans les tissus conjonctifs des patients atteints d’OCP. Les niveaux d’interleukine (IL) 1, de facteur de nécrose tumorale (TNF) Alpha, de facteur d’inhibition de la migration et de facteur de stimulation des colonies de macrophages, et d’IL-13 ont été trouvés élevés. Il a été constaté que l’IL-13 a un effet pro-fibrotique et pro-inflammatoire sur les fibroblastes conjonctivaux, et peut être impliqué dans la fibrose conjonctivale progressive qui peut se produire malgré la quiescence clinique.

En outre, l’analyse des larmes des patients atteints d’OCP a révélé des niveaux élevés d’IL-8, de métalloprotéinase matricielle (MMP) 8, de MMP-9 et de myéloperoxydase (MPO), qui résulteraient d’un infiltrat neutrophile chez les patients atteints d’OCP.

Epidémiologie

Les taux d’incidence varient entre 1 sur 12 000 et 60 000. Une étude menée au Royaume-Uni a révélé que l’OCP représente 61% des conjonctivites cicatricielles et que son incidence est estimée à 1 sur 1 million.

Les femmes sont plus touchées que les hommes dans un rapport de 2:1. L’âge d’apparition est généralement de 60 à 80 ans et rarement inférieur à 30 ans. Il n’y a pas de prédilection raciale.

Présentation

Chez les patients atteints de MMP, l’atteinte orale est la plus fréquente (dans 90 % des cas), suivie de l’atteinte oculaire (dans 61 % des cas). L’atteinte oculaire de la MMP est considérée comme à haut risque et comporte un pronostic plus défavorable (malgré le traitement) que lorsque la muqueuse buccale et/ou la peau seules sont touchées. Jusqu’à un tiers des patients atteints de la maladie orale évoluent vers une atteinte oculaire.

Les autres sites d’atteinte comprennent l’oropharynx, le nasopharynx, l’œsophage, le larynx, les organes génitaux et l’anus. La peau est touchée dans environ 15 % des cas. La dysphagie peut être un symptôme de présentation.

Il existe plusieurs systèmes de notation clinique pour l’OCP, notamment les schémas de Foster, Mondino et Tauber. Les cliniciens varient dans le système qu’ils utilisent pour classer la maladie cliniquement et bien qu’il y ait des partisans pour chaque système, il n’y a pas de consensus concernant le meilleur système à utiliser. Les schémas de classification existants sont limités par l’absence de corrélation directe avec la progression de la maladie et, par conséquent, aucun système ne peut être utilisé pour prédire le besoin d’immunosuppression.

Le système de classification de Mondino est basé sur la profondeur du fornice inférieur. Une profondeur fornicielle inférieure normale est d’environ 11 mm.

• Stade I : jusqu’à 25% de perte de profondeur du fornice inférieur
• Stade II : 25-50% de perte de profondeur du fornice inférieur
• Stade III : 50-75% de perte de profondeur du fornice inférieur
• Stade IV : perte de profondeur du fornice inférieur supérieure à 75%

Le système de classification de Foster comporte également quatre stades et se base sur des signes cliniques spécifiques :

Les stades de l’OCP

Formation d’un symblépharon dans le fornix inférieur d’un patient atteint d’OCP.

• Stade I : Stade précoce
  • Peut inclure des symptômes non spécifiques et des constatations minimes qui conduisent à une sous-reconnaissance de la maladie. Se présente généralement comme une conjonctivite chronique, un dysfonctionnement des larmes et une fibrose sous-épithéliale. La fibrose sous-épithéliale se manifeste par de fines stries gris-blanc dans le fornix inférieur. Les signes et les symptômes sont généralement bilatéraux et peuvent être asymétriques.
• Stade II : raccourcissement des fornices
  • Une profondeur normale du fornice inférieur est d’environ 11 mm. Une profondeur réduite du fornice inférieur est anormale et doit susciter des examens complémentaires.
    

    Patient présentant une maladie avancée et terminale. Notez la kératinisation extensive de la surface et le symbléphar.

• Stade III : Formation du symbléphar
  • Peut être détecté en tirant la paupière inférieure vers le bas alors que le patient regarde vers le haut et vice versa.
• Stade IV : Ankyloblepharon
  • Représente le stade final de la maladie, avec une kératinisation de surface, et des adhésions étendues entre la paupière et le globe, entraînant une restriction de la motilité.

Kératinisation complète de la surface oculaire chez un patient atteint d’OCP au stade terminal.

Les patients atteints d’OCP varient considérablement dans la gravité de la maladie et le taux de progression, mais la maladie non traitée progresse souvent jusqu’à 75% des patients. De plus, la fibrose sous-épithéliale de l’OCP peut progresser même en cas de quiescence clinique. Une étude menée au Royaume-Uni a révélé que 42 % des patients présentaient une progression de la maladie en l’absence d’inflammation clinique. L’analyse histologique de ces patients a révélé un infiltrat cellulaire inflammatoire significatif malgré l’aspect blanc et calme de la conjonctive sur le plan clinique, ce qui a été appelé « inflammation blanche ». Ceci est particulièrement important car 30% des patients atteints de fibrose conjonctivale avancée deviennent aveugles et représente un défi clinique pour le traitement de la maladie.

Diagnostic

Le diagnostic repose sur les signes cliniques et un test d’immunofluorescence directe positif de la conjonctive. Une biopsie conjonctivale d’une zone activement impliquée est nécessaire et le tissu conjonctival doit être soumis non fixé pour analyse. Si l’atteinte est diffuse, une biopsie du fornix conjonctival inférieur est recommandée. Une biopsie judicieuse est conseillée car l’OCP est une maladie oblitérante de la conjonctive et seule la quantité minimale de tissu nécessaire doit être prélevée. Alternativement, la biopsie d’une lésion active de la muqueuse orale peut également être diagnostiquée.

L’immunofluorescence révèle une coloration linéaire de la zone de la membrane basale épithéliale. La sensibilité de l’immunofluorescence peut être aussi faible que 50 %, en particulier pour les cicatrisations anciennes/sévères en raison de la perte d’immunoréactifs et de la destruction de la membrane basale dans les maladies de longue date.

Les tests sérologiques ne sont pas utilisés en routine dans le diagnostic. Des photographies séquentielles sont utiles pour suivre l’évolution clinique.

Diagnostic différentiel

Le diagnostic différentiel de l’OCP est large car il englobe le différentiel de la conjonctivite cicatricielle. Le différentiel comprend les étiologies infectieuses telles que le trachome, les étiologies inflammatoires telles que la rosacée, les étiologies auto-immunes telles que la maladie IgA linéaire, la maladie du greffon contre l’hôte (GVHD) et le syndrome de Stevens Johnson (SJS), les étiologies allergiques telles que l’atopie, les traumatismes conjonctivaux, les brûlures chimiques, la médecine, les radiations et les néoplasies.

Un facteur de confusion commun au diagnostic clinique est la medicamentosa, qui entraîne une condition appelée pseudopemphigoïde. La pseudopemphigoïde est cliniquement identique à l’OCP mais est causée par l’utilisation à long terme de certains médicaments topiques incriminés. Les biopsies conjonctivales peuvent montrer une coloration linéaire de la zone de la membrane basale conjonctivale. La différenciation avec l’OCP est difficile. L’arrêt de l’agent en cause permet de poser un diagnostic. Plusieurs médicaments topiques ont été mis en cause, notamment la pilocarpine, l’épinéphrine, le timolol, l’idoxuridine, l’iodure d’échothiophate et le bromure de démécarium.

Traitement

Sans traitement, la maladie progresse chez jusqu’à 75% des patients. Si le traitement systémique arrête la progression de la cicatrisation chez la plupart des patients, il échoue chez environ 10% d’entre eux. Le traitement systémique est nécessaire dans l’OCP car l’atteinte oculaire constitue un sous-ensemble à haut risque de MMP et est insuffisamment traitée par le seul traitement topique. Le traitement systémique est mieux géré par un médecin formé à la gestion des traitements anti-inflammatoires et immunomodulateurs étant donné le risque important de complications systémiques nécessitant une surveillance fréquente des tests sanguins. Plusieurs médicaments sont efficaces dans le traitement de l’OCP et une approche progressive d’escalade du traitement en cas de réponse insuffisante est recommandée.

La thérapie topique peut être utilisée comme un complément pour la maladie de surface mais ne doit pas être utilisée à la place d’un traitement systémique. La thérapie topique comprend l’optimisation de la lubrification de la surface oculaire avec des larmes artificielles et des bouchons ponctuels. Les stéroïdes topiques et sous-conjonctivaux peuvent soulager les symptômes mais sont inefficaces pour le traitement de la maladie sous-jacente. La ciclosporine topique s’est avérée inefficace, tandis que le tacrolimus topique s’est révélé efficace dans de petites séries de cas. La mitomycine-c sous-conjonctivale a également été étudiée dans de petites séries de cas avec un effet variable.

Si la maladie reste quiescente après quelques années de traitement systémique, de nombreux praticiens sont souvent en mesure d’arrêter le traitement systémique avec succès. Cependant, il est important de continuer à surveiller le patient pour détecter une récidive de la maladie, car jusqu’à 22% des patients rechutent.

Maladie légère

La dapsone est un traitement anti-inflammatoire efficace et couramment utilisé dans l’OCP pour une maladie légère et en l’absence de progression rapide. La dapsone est débutée à une dose de 50 mg/jour et augmentée lentement selon la tolérance jusqu’à 25mg tous les 7 jours jusqu’à une dose efficace, qui se situe généralement entre 100 et 200mg/jour. Si une amélioration significative n’est pas obtenue dans les 3 mois, une escalade du traitement est recommandée, comme l’azathioprine ou le méthotrexate.

Les complications systémiques de la dapsone incluent l’hémolyse et la méthémoglobinémie. Le déficit en G6PD (glucose-6-phosphate déshydrogénase) est une contre-indication au traitement par la dapsone car cette dernière peut précipiter une crise hémolytique. Tous les patients doivent être dépistés pour un déficit en G6PD avant l’initiation d’un traitement par la dapsone.

La sulfapyridine est également un antibiotique oral et constitue une alternative bien tolérée chez les patients atteints d’une maladie légère qui ne peuvent pas prendre la dapsone. L’efficacité de la sulfapyridine (efficace chez environ 50% des patients) est cependant inférieure à celle de la dapsone.

Maladie modérée à sévère

Les corticostéroïdes ont un effet rapide et sont utiles pendant la phase aiguë d’une maladie sévère ou rapidement progressive. Un traitement immunomodulateur adjuvant épargnant les corticostéroïdes doit être initié simultanément car il peut prendre des semaines pour devenir thérapeutique. Cela permettra une diminution plus rapide de la corticothérapie et la durée la plus courte possible de la corticothérapie, compte tenu des effets secondaires systémiques importants de la corticothérapie à long terme. En général, une fois la quiescence atteinte, les stéroïdes sont réduits progressivement. Le dépistage de la tuberculose (TB) est recommandé avant l’initiation de la corticothérapie.

L’azathioprine s’est avérée être un traitement d’épargne stéroïdien efficace. Elle nécessite 8 à 12 semaines de traitement pour obtenir un effet maximal et doit donc être utilisée initialement en même temps que les stéroïdes. Le dépistage d’un déficit en thiopurine méthyltransférase (TPMT) est recommandé avant l’initiation du traitement par l’azathioprine, car les patients présentant un déficit en TPMT ont un risque plus élevé de développer une mvelosuppression. Les complications systémiques comprennent la leucopénie, la pancytopénie, l’infection, la malignité et le syndrome d’hypersensibilité induit par le médicament.

Le méthotrexate s’est révélé être une monothérapie efficace pour l’OCP avec moins d’effets indésirables par rapport à l’azathioprine, au cyclophosphamide et à la dapsone. L’essai Systemic Immunosuppressive Therapy for Eye Diseases (SITE) a montré que le cyclophosphamide était efficace pour contrôler l’inflammation chez 70,7 % des patients atteints de PCO à un an, avec 66,9 % des patients recevant une dose inférieure ou égale à 10 mg de prednisone. Le méthotrexate à faible dose est particulièrement efficace dans les cas de PCO légère à modérée. Les complications systémiques comprennent l’hépatotoxicité, la néphrotoxicité, la pneumonite, la fibrose pulmonaire, la pancytopénie et la malignité.

Les tétracyclines sont un agent anti-inflammatoire bien toléré et se sont avérées efficaces pour l’OCP légère à modérée, en particulier lorsqu’elles sont associées à la nicotinamide.

Le mycophénolate mofétil s’est révélé être un traitement bien toléré et efficace pour l’OCP. La posologie thérapeutique est généralement de 1000 à 2000mg/jour. Les complications systémiques incluent la leucopénie.

La cyclosporine n’a été utilisée que dans de petites séries de patients et a été rapportée comme ayant des niveaux variables d’efficacité.

Maladie sévère

Le cyclophosphamide est de première ligne chez les patients présentant une maladie sévère ou une progression rapide. Il doit être commencé en même temps que les stéroïdes et peut être dosé par voie orale ou IV. Un traitement IV pulsé de courte durée (par exemple 3 jours) peut être particulièrement efficace pour obtenir un contrôle rapide si nécessaire, par exemple avant une intervention chirurgicale. L’essai SITE a montré que le cyclophosphamide était efficace pour contrôler l’inflammation chez 80,8 % des patients atteints d’OCP à un an, avec 58,5 % des patients sous une dose inférieure ou égale à 10 mg de prednisone. Les complications systémiques comprennent la myélosuppression, la carcinogenèse et la tératogénicité.

L’immunoglobuline intraveineuse (IVIG) est réservée aux patients présentant une maladie progressive ne répondant pas aux stéroïdes systémiques et au cyclophosphamide et s’est avérée être un traitement efficace. Le traitement est administré toutes les 3 à 4 semaines jusqu’à ce que la quiescence soit atteinte, ce qui nécessite généralement 4 à 12 cycles. Les complications systémiques sont graves et comprennent l’anaphylaxie, la coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), la méningite aseptique et l’insuffisance rénale aiguë. Par conséquent, l’IVIG est qui est réservé à la maladie réfractaire.

Les produits biologiques, y compris les agents anti-TNF Etanercept et infliximab, l’antagoniste IL-2 daclizumab, et l’anticorps anti-CD20 rituximab ont été montrés efficaces dans de petites études de patients atteints d’OCP réfractaire. L’association d’IVIG et de rituximab s’est avérée également efficace dans les cas de PCO réfractaire.

Complications

Une intervention chirurgicale apparemment anodine et un traumatisme conjonctival peuvent entraîner une exacerbation grave de la maladie. Les interventions chirurgicales, telles que le traitement du trichiasis, de l’entropion et de la cataracte, doivent être reportées si possible jusqu’à ce que le contrôle de la maladie active soit atteint. Dans certaines situations, cela peut ne pas être possible et une approche multidisciplinaire est préférable.

La plicature de l’écarteur de la paupière inférieure pour le trichiasis évite la chirurgie de la conjonctive et s’est avérée sûre et efficace lorsqu’elle est entreprise dans le cadre d’une OCP cliniquement quiescente. La cryothérapie pour le traitement du trichiasis s’est également avérée sûre et modérément efficace lorsqu’elle est entreprise dans le cadre d’une OCP cliniquement calme. Dans une série de cas de patients avec une PCO bien contrôlée subissant une réparation de l’entropion, une réparation réussie a été effectuée chez tous les patients, quel que soit le type de chirurgie.

Une exécution sûre et réussie de la chirurgie de la cataracte a été démontrée dans plusieurs séries de cas de patients avec une PCO bien contrôlée. Une incision cornéenne claire est recommandée pour réduire le risque d’exacerbation.

Le glaucome est également une complication possible de l’OCP et est particulièrement difficile à diagnostiquer et à traiter. Les mesures de la PIO ne sont pas fiables, et l’examen et les tests auxiliaires sont limités par la maladie de la surface oculaire. Une série de cas de 61 patients atteints de PCO sévère a révélé que 21% des patients avaient également un glaucome et que 9% supplémentaires ont développé un glaucome au cours du suivi.

Un défaut épithélial persistant peut nécessiter une greffe de membrane amniotique ou ProkeraⓇ.

L’OCP a été décrite chez des patients présentant d’autres maladies rhumatologiques concomitantes, notamment la polyarthrite rhumatoïde, le lupus et les spondylarthropathies HLA-B27.

Directives futures

Les tests de réseaux membranaires de protéines lacrymales spécifiques peuvent être une méthode potentielle de suivi de la réponse au traitement. En utilisant un kit de réseau de membrane acheté auprès de RayBiotech Inc, Chan et al ont testé 43 modulateurs angiogéniques et ont trouvé des niveaux élevés d’IL-8 et de MMP-9 dans les larmes des patients atteints d’OCP, et ces niveaux ont diminué avec la thérapie immunitaire systémique.Arafat et al ont proposé des niveaux de MPO dans les larmes comme un marqueur quantitatif sensible et spécifique de l’activité de la maladie.

La transplantation d’épithélium muqueux oral cultivé s’est avérée efficace dans le traitement des maladies de la surface oculaire secondaires à une déficience en cellules souches limbiques (y compris l’OCP) et constitue une voie de traitement prometteuse.

Une kératoprothèse ou une ostéo-odonto-kératoprothèse peut être utilisée pour la réhabilitation visuelle dans les maladies sévères en phase terminale et constitue un domaine actif de recherche en cours. On a constaté que la kératoprothèse Boston de type I avait des résultats cliniques moins favorables par rapport à l’implantation de la kératoprothèse Boston de type II dans l’OCP.

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