((Voir l’article majeur Lewnard et al, aux pages 1356-66.)
Les directives d’utilisation des antibiotiques font partie de ces énigmes de santé publique aux enjeux les plus élevés de la médecine moderne. Les antibiotiques restent notre principale réponse thérapeutique aux maladies bactériennes potentiellement mortelles, évitant des millions de décès chaque année, et des preuves émergentes montrent les avantages de l’administration préventive d’antibiotiques. Par exemple, l’utilisation préventive d’azithromycine chez des enfants en bonne santé dans des régions où le taux de mortalité infantile est élevé peut augmenter la survie bien au-delà de la capacité de la majorité des autres interventions ciblées . À l’inverse, il existe des preuves irréfutables que l’utilisation d’antibiotiques conduit à une augmentation de la prévalence de la résistance aux antibiotiques dans la communauté, à une proportion croissante d’infections multirésistantes qui ne sont plus traitables, et finalement à un émoussement de notre arsenal antimicrobien. L’utilisation appropriée des antibiotiques est donc un compromis entre les meilleures pratiques médicales pour améliorer les résultats des patients et les implications plus larges de l’utilisation des antibiotiques au niveau de la communauté en matière de santé publique. Cet équilibre est particulièrement difficile à trouver dans les cas où une augmentation substantielle de l’utilisation d’antibiotiques dans la communauté présente des avantages marginaux pour la santé, comme c’est le cas pour le traitement immédiat de l’otite moyenne par rapport à une stratégie de prescription « réactive » déclenchée uniquement par l’aggravation des symptômes . Proposer une solution fondée sur des preuves à ce problème nécessite de comprendre et de quantifier les mécanismes qui sous-tendent la transmission du portage bactérien et les pressions de sélection régissant l’introduction et le maintien de souches non sensibles.
Pour élucider ces mécanismes, Lewnard et al, dans ce numéro du Journal of Infectious Diseases, ont étudié l’effet au niveau individuel de la prescription d’antibiotiques sur le portage de pneumocoques non sensibles à la pénicilline . Dans une analyse secondaire d’un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, les auteurs ont étudié les effets de l’administration immédiate ou réactive d’un traitement à base d’amoxicilline-clavulanate à des enfants consultant en soins primaires pour une otite moyenne aiguë, sur une période de suivi de deux mois. Comme l’otite moyenne est la principale raison de la prescription d’antibiotiques chez les enfants dans les milieux à revenu élevé et contribue de manière substantielle à l’utilisation globale des antibiotiques , la compréhension à la fois de l’impact clinique et de la pression sélective de la prescription d’antibiotiques pour l’otite moyenne est une partie essentielle de l’optimisation des stratégies de prescription d’antibiotiques.
Cette réanalyse montre clairement qu’une stratégie de prescription immédiate après le diagnostic confère un avantage de fitness aux souches non sensibles : le traitement à base d’amoxicilline-clavulanate réduit substantiellement la prévalence du portage des pneumocoques sensibles à la pénicilline mais pas celle de leurs homologues non sensibles. L’effet le plus important, à savoir une réduction de 88 % du portage des souches sensibles par rapport au groupe placebo, a été observé lors de la première visite de suivi, soit une semaine après l’inscription et la fin du traitement. De plus, deux mois après l’inscription, la prévalence du portage de pneumocoques sensibles à la pénicilline dans le groupe traité avait rebondi, mais à un niveau beaucoup plus bas qu’avant le traitement (52 % contre 30 %) et à un niveau légèrement plus bas que dans le groupe témoin (41 % contre 30 %). En outre, l’étude fournit des preuves que cet avantage en termes de fitness est conféré par deux mécanismes. Premièrement, le traitement élimine préférentiellement les souches sensibles résidentes du nasopharynx (prévalence du portage de 7 % contre 61 % immédiatement après le traitement), la prévalence du portage des souches sensibles à la pénicilline étant plus faible sept semaines après la fin du traitement (35 % contre 64 %). Deuxièmement, le traitement peut bloquer activement la recolonisation par les souches sensibles (prévalence de 2 % contre 9 % à la fin du traitement chez les participants non colonisés à l’inscription), peut-être même pendant les jours, voire les semaines, qui suivent la fin du traitement (prévalence du portage de 2 % contre 12 % une semaine après la fin du traitement). Ces deux mécanismes aboutissent à une niche vacante dans le groupe traité, débarrassée des souches sensibles.
On pourrait s’attendre à ce que, chez les patients traités, la niche vacante soit remplie, en partie, par des pneumocoques non sensibles à la pénicilline, mais rien ne le prouve. Bien que ce résultat soit quelque peu rassurant, il est important de noter que l’étude n’avait la puissance nécessaire que pour détecter un doublement approximatif de la prévalence du portage de pneumocoques non sensibles à la pénicilline. À titre de comparaison, une étude observationnelle prospective menée au Malawi a détecté une augmentation d’environ 20 % de la prévalence des pneumocoques non sensibles au cotrimoxazole dans les semaines suivant le traitement. Cependant, l’administration massive d’azithromycine dans un essai randomisé en grappes a conduit à une augmentation de près de 5 fois du portage de pneumocoques résistants à l’azithromycine, par rapport aux grappes témoins , ce qui laisse entrevoir une relation probablement non linéaire entre les effets de la résistance aux antimicrobiens au niveau individuel et au niveau de la population.
La réanalyse de Lewnard et al met élégamment en évidence la dynamique complexe entre le transport et le traitement qui sous-tend la relation linéaire faussement simple entre l’utilisation d’antibiotiques et la résistance à travers les bactéries commensales et les combinaisons de médicaments qui ont été signalées à travers l’Europe . La dynamique explicite de l’utilisation accrue d’antimicrobiens et de l’augmentation subséquente de la résistance est mal comprise, mais elle est probablement régie par une combinaison hautement non linéaire de facteurs, la concurrence entre les souches sensibles et non sensibles constituant le mécanisme d’équilibre central. Cette lacune dans nos connaissances implique qu’il reste impossible, à ce jour, de quantifier de manière adéquate le compromis entre les avantages d’une recommandation spécifique d’utilisation des antibiotiques et ses implications en termes d’augmentation de la résistance et de pertes sanitaires associées. En particulier, l’évaluation des niveaux de résistance de la population peut être compliquée à la fois par un effet retardé des changements dans les taux de prescription et par l’incertitude associée à la déduction des effets au niveau de la population à partir d’observations au niveau individuel. Bien que nous n’ayons pas encore pleinement saisi la compréhension intuitive et mécaniste de cette relation entre l’utilisation des antibiotiques et la résistance, il est clair que des résultats tels que ceux de l’étude de Lewnard et al seront essentiels pour paramétrer empiriquement les pressions sélectives sur la transmission du pneumocoque. De manière encourageante, les modèles de transmission des agents pathogènes résistants ont régulièrement compté sur l’étalonnage de leur sortie en utilisant les 2 avantages de fitness rapportés par Lewnard et al , et, par conséquent, cette étude aidera à mieux équiper les entreprises futures qui visent à quantifier l’impact de la concurrence sur les niveaux de résistance observés.
En fin de compte, nous devons travailler à une compréhension mécaniste de la transmission de la résistance si notre objectif est d’informer la prise de décision en matière de santé publique pour les directives d’utilisation des antibiotiques. Avec des travaux similaires sur d’autres bactéries et combinaisons de traitements, nous construirons une compréhension globale de l’acquisition et de la transmission de la résistance entre les agents pathogènes. Enfin, nous prévoyons que des preuves renforcées des relations entre l’utilisation d’antibiotiques et la résistance provenant de pays en dehors de l’Europe, en particulier ceux qui ont des taux plus élevés d’utilisation d’antibiotiques, guideront et corroboreront notre compréhension mécaniste de l’évolution des souches résistantes aux antibiotiques.