Commentaire

L’importance de la récente étude de Glauser et al. du Childhood Absence Epilepsy Study Group (1) peut être mieux appréciée dans son contexte historique. Le terme « absence » pour décrire les crises a été introduit par Poupart en 1705 et a été suivi par les termes « petit mal » en 1838 et « pyknolepsie » en 1916 (2). C’est à Adie (1924) que l’on doit l’introduction de ce dernier terme dans la littérature anglaise (3). Ce n’était pas une question anodine, car le mot dérivé du grec désigne quelque chose qui est « densément emballé ». Ainsi, la définition de l’épilepsie pyknoleptique va au-delà du type de crise discret (absence) et implique directement la fréquence des événements. La description fournie par l’Adie (avec l’attribution appropriée aux auteurs précédents) contient les éléments de ce qui deviendra le syndrome de l’épilepsie absente de l’enfant (CAE). La sémiologie des événements est décrite comme « une inhibition des processus psychiques supérieurs qui dure de 5 à 10 secondes…. ». L’enfant est assis ou debout, les membres détendus, regardant fixement devant lui, les globes oculaires peuvent rouler vers le haut, les paupières peuvent vaciller, mais il n’y a pas de mouvements convulsifs, et la conscience n’est jamais entièrement perdue. Après la crise, l’enfant se rétablit immédiatement et poursuit le jeu ou la tâche interrompue comme si rien ne s’était passé »(3). Les principales caractéristiques décrites sont les suivantes : âge de présentation entre 4 et 10 ans, fréquence de 6 à 100 crises par jour, réfractaire aux traitements disponibles à l’époque et résolution complète avec une cognition normale dans le contexte d’un enfant auparavant normal. L’avancée majeure suivante a eu lieu en 1935 avec le travail pionnier de Gibbs et al. qui ont rapporté que la sémiologie de la pyknolepsie était corrélée à un modèle de pointes-ondes généralisées de 3 Hz sur l’électroencéphalogramme récemment développé (4). Ainsi, la constellation des caractéristiques de l’ECA a été définie et comprenait la sémiologie, la fréquence des crises, l’âge d’apparition, le pronostic et le corrélat EEG.

Malgré la nature bénigne perçue du syndrome, la nécessité de fournir aux enfants un soulagement symptomatique pendant la phase active de leur épilepsie et la réalité que tous les enfants ne cessent pas spontanément d’avoir des crises ont conduit à l’utilisation des médicaments antiépileptiques (DEA) disponibles. Le domaine florissant de la chimie médicinale a permis d’identifier un certain nombre de composés hétérocycliques ayant des propriétés antiépileptiques, dont deux, le phénobarbital et la triméthadione, avaient une certaine efficacité contre les crises d’absence. La recherche d’agents plus efficaces et présentant un profil d’effets indésirables plus tolérable a conduit à la synthèse du méthylphényl succinimide en 1951(5), puis de l’éthosuximide (ESM ; initialement signalé par son numéro de laboratoire, PM 671) en 1958 par Zimmerman et Burgemeister (6). Dans ce premier rapport sur l’ESM, 109 enfants atteints de petit mal, dont la plupart n’avaient pas répondu aux médicaments précédents, ont été observés. Cela rappelle la plupart des essais actuels sur les DEA, dans lesquels sont recrutés des patients réfractaires aux DEA existants. La conception de l’étude était rétrospective, non randomisée ou en aveugle. Les auteurs ont tenté d’obtenir un EEG diagnostique mais n’ont pas pu le faire dans tous les cas et ont utilisé la fréquence des crises (vraisemblablement rapportée par la famille) comme base de référence pour comparer l’efficacité. L’absence totale de crises pour l’ensemble de la population a été signalée comme étant de 42 % pendant une durée moyenne de traitement de 44 semaines (fourchette, 12-96 semaines). Une autre tranche de 24 % a obtenu une réduction de 80 à 99 % des crises. La population étudiée a ensuite été divisée en trois catégories : les personnes souffrant de petit mal pur (pyknolepsie), les personnes souffrant de petit mal mixte, qui comprend des mouvements moteurs mineurs, et les personnes souffrant de petit mal combiné à d’autres types de crises, notamment le grand mal. Il a été rapporté que 61% du groupe pyknolepsie avait un contrôle complet, alors que ceux qui avaient un petit mal mixte et/ou des crises psychomotrices avaient des taux de contrôle complet de l’ordre de 21-40%. Il est intéressant de noter que la combinaison de crises de petit mal et de grand mal pures avait un taux d’absence de crises de 59 %. Cela démontre l’importance d’une spécification précise des types de crises en ce qui concerne les résultats des essais de l’AED.

Parallèlement à la reconnaissance des multiples types de crises associés à l’épilepsie d’absence, on a apprécié le rôle de l’EEG dans son diagnostic. La question de la durée des salves de pointes-ondes nécessaire pour avoir un corrélat clinique a été répondue par Holmes et al. (7) dans une étude qui a démontré que 80% des individus avaient des temps de réaction retardés à 0,5 secondes après une décharge. De plus, il a été démontré que les crises prouvées par l’EEG étaient souvent manquées par la seule observation clinique (8, 9).

L’ESM était le principal médicament pour les enfants souffrant de crises d’absence jusqu’en 1974, année où l’on a rapporté que le relativement nouveau DEA, l’acide valproïque, avait permis de contrôler à 100 % les crises chez 12 des 17 individus qui avaient des crises caractérisées par des absences avec ou sans automatismes et dont l’EEG révélait un motif d’ondes en pointes (10). Cela a conduit à une série de rapports comparant l’ESM à l’acide valproïque (VPA) (11-13). En 1982, Callaghan et al. (11) ont décrit une étude dans laquelle des patients souffrant d’une épilepsie d’absence typique (la définition précise n’a pas été fournie), sans autre type de crise, et avec un EEG à ondes en pointes de 3 Hz ont été randomisés de manière prospective pour recevoir l’un ou l’autre médicament. Quatorze patients ont été affectés à chaque groupe, et tous sauf cinq ont fait l’objet d’un enregistrement EEG de 6 heures avant le traitement et tous les 6 mois après le début du traitement. Les doses de médicaments ont été ajustées en fonction des rapports de récurrence des crises par les familles. Le contrôle complet a été défini par l’absence de rapports de crises et de preuves de crises sur l’EEG vidéo pendant une période de 6 mois, bien que des détails n’aient pas été fournis quant à l’apparition de décharges épileptiformes. Les effets indésirables comprenaient une pancréatite et une obésité chez un patient, chacune associée au VPA, et une somnolence chez un patient sous ESM. Un contrôle complet a été obtenu chez huit patients sous ESM et chez six sous VPA. Bien que les chiffres soient faibles, cette étude a démontré l’équivalence relative des deux médicaments dans une population homogène d’enfants en utilisant des mesures cliniques et EEG. Il est à noter que le taux d’absence de crises n’était pas de 100 %, tel que décrit par Adie (3).

Dans les années 1990, une série de rapports (14-16) a indiqué que la lamotrigine (LTG) était également un agent efficace dans le traitement des épilepsies d’absence. Ce nouvel AED présentait les avantages d’un faible profil d’effets indésirables et d’une efficacité contre les crises tonico-cloniques généralisées qui accompagnent parfois l’ECA. Un essai ouvert randomisé a comparé la LTG au VPA (17). La population étudiée comprenait des enfants âgés de 3 à 13 ans au développement normal et chez qui on avait récemment diagnostiqué des crises d’absence typiques corrélées à des ondes de pointe généralisées survenant dans la plage de fréquence de 2,5 à 4 Hz, survenant spontanément ou induites par une hyperventilation. Au total, 38 enfants ont été répartis au hasard dans l’un ou l’autre groupe, et les doses de médicaments ont été augmentées jusqu’à ce que des effets indésirables soient constatés ou que les doses maximales en milligrammes par kilogramme de chaque médicament soient atteintes. Le résultat a été mesuré par le rapport de récurrence des crises et la présence d’absences sur l’EEG vidéo. Bien que des proportions approximativement égales des groupes VPA et LTG aient été exempts de crises à 1 an (68,4 % et 52,6 %, respectivement), les auteurs notent l’effet retardé du LTG, car les pourcentages de contrôle des crises étaient de 63,1 % et 36,8 % pour le VPA et le LTG, respectivement, à 3 mois, ce qui reflète en partie la lenteur de la titration de la lamotrigine. Des effets indésirables ont été notés dans environ 10 % du groupe VPA et dans 32 % du groupe LTG ; aucun n’a entraîné le retrait de l’étude.

Bien que d’autres DEA, dont la gabapentine (18), le lévétiracétam (19), le zonisamide (20), le topiramate (21) et le stiripentol (22), aient été signalés dans des essais non contrôlés comme étant efficaces contre les crises d’absence, l’ESM, le VPA et le LTG sont restés les options thérapeutiques les plus couramment considérées pour l’ECA. Comment, dès lors, prendre une décision éclairée quant au choix du médicament optimal pour nos patients ? Les directives de traitement fondées sur des données probantes de la Ligue internationale contre l’épilepsie (23), utilisant des critères définis pour la qualité des preuves et des recommandations, ont indiqué que l’ESM, le VPA et la LTG pouvaient tous être utilisés comme traitement de première intention pour l’épilepsie d’absence dans l’enfance, car il n’y avait pas de données solides pour déterminer lequel de ces médicaments était le médicament de choix. Des groupes de consensus d’experts sont parvenus à des recommandations légèrement différentes, l’ESM (24) étant choisi par les épileptologues américains comme premier AED pour l’ECA, tandis que les collègues européens préfèrent le VPA (25). Des revues savantes récentes présentent l’état actuel des choses. Ils ont d’abord examiné les essais cliniques randomisés sur le traitement des crises d’absence typique (26) et ont conclu qu’ils n’ont trouvé « aucune preuve fiable pour informer la pratique clinique ». La conception de nouveaux essais devrait être pragmatique et comparer un médicament avec un autre ». Le deuxième article (27) a examiné tous les médicaments disponibles pour l’épilepsie d’absence et a conclu qu’ils « ont trouvé qu’une comparaison directe des médicaments était un défi en raison des différentes populations étudiées, des différentes conceptions d’études et du nombre relativement faible de patients inclus dans les études et les rapports de cas ». Ils ont également commenté que la sélection des DEA devrait être informée par les profils d’effets indésirables et que, en l’absence de preuves de haute qualité, « l’ESM, le VPA et le LTG sont efficaces dans le traitement des crises d’absence. »

C’est dans ce contexte que cette étude de Glauser et al. (1) doit être considérée. Au total, 453 enfants ont été recrutés dans 32 sites aux États-Unis. Des critères d’inclusion et d’exclusion stricts (décrits en détail) ont été utilisés, notamment les suivants : un diagnostic d’ECA selon les critères de la Ligue internationale contre l’épilepsie, des décharges bilatérales synchrones de type pointes-ondes (2,7-5 Hz) survenant sur un fond normal, et l’enregistrement d’au moins une crise électroclinique d’une durée de 3 secondes ou plus sur un EEG vidéo d’une heure. Les critères supplémentaires concernaient la taille du corps et des analyses chimiques sériques normales. Les patients ont été répartis au hasard dans les groupes ESM, VPA et LTG en nombre à peu près égal. Les investigateurs, les patients et les soignants étaient aveugles quant au médicament étudié. L’évaluation neuropsychologique effectuée au plus tard 7 jours après le début de la médication à l’étude comprenait le Connors Continuous Performance Test (CCPT), une évaluation neuropsychologique standardisée dans plusieurs domaines, le comportement et la qualité de vie. La dose de chaque médicament a été augmentée de manière empirique sur la base de la survenue de crises et de l’absence d’effets indésirables. Les doses maximales étaient basées sur le poids corporel (60 mg/kg/d ESM ; 60 mg/kg/d VPA, 12 mg/kg/LTG). Les critères clairement définis d’échec du traitement étaient les suivants : crises cliniques et/ou électrographiques aux semaines 16 ou 20, une ou plusieurs crises tonico-cloniques généralisées et de multiples toxicités chimiques (par exemple, thrombocytopénie) et cliniques (par exemple, pancréatite). Les principaux critères d’évaluation (absence d’échec thérapeutique) à 16 semaines pour chaque médicament antidépresseur étaient les suivants : ESM, 53%;VPA, 58% ; et LTG, 29%. Ainsi, l’ESM et le VPA n’étaient pas significativement différents, et tous deux étaient supérieurs à la LTG. Le critère d’évaluation secondaire (dysfonctionnement de l’attention) a révélé que l’APV était plus souvent associé à des problèmes d’attention, mesurés par le CCPT, que l’ESM, avec des taux de 49 % et 33 %, respectivement. Il s’agit d’une étude exemplaire en ce qui concerne sa conception prospective, en double aveugle et randomisée, les critères rigoureux d’inclusion et d’exclusion des sujets, l’utilisation de l’EEG pour déterminer l’absence de crises et les critères clairement définis d’échec du traitement. L’étude est peut-être unique en ce qu’elle utilise l’efficacité des AED (contrôle des crises et toxicité neuropsychologique) comme moyen de déterminer le traitement optimal.

Les principales lacunes de cette étude ont été décrites dans des revues récentes (28, 29) et comprennent les suivantes : la courte durée de l’étude (20 semaines), l’incertitude quant à la signification clinique du changement de l’indice CCPT, et le titrage de la dose élevée de VPA nécessaire, si elle est cliniquement tolérable. Ces préoccupations sont importantes et, espérons-le, seront traitées par un suivi à long terme de la cohorte de l’étude. En outre, nous pourrons peut-être en apprendre davantage sur les prédicteurs cliniques et électrophysiologiques de la poursuite de l’absence et de l’émergence de crises tonico-cloniques généralisées. Le sérum a été prélevé pour déterminer les concentrations de DEA, donc peut-être que des biomarqueurs génomiques de l’efficacité, des effets indésirables et des résultats à long terme seront également disponibles.