Introduction

La pandémie de coronavirus 2019 (COVID-19) causée par l’infection par le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2) a entraîné >11.8 millions de cas confirmés avec >545 000 décès dans le monde entier d’ici le 9 juillet 2020.1 Les patients souffrant d’affections cardiovasculaires préexistantes sont particulièrement à risque et ont un mauvais pronostic2. L’ACE2 (enzyme de conversion de l’angiotensine 2) – le récepteur de liaison et d’internalisation du SRAS-COV23 – étant fortement exprimé dans les poumons, le cœur et le système cardiovasculaire, le cœur est un organe cible sensible aux lésions virales et immunitaires2,4,5. Des données émergentes suggèrent que les lésions cardiaques, qui se manifestent par une élévation des biomarqueurs cardiaques, sont détectées chez un nombre important de patients atteints de COVID-19 et sont associées à des résultats défavorables et à une mortalité accrue.6,7 Cependant, l’utilité des biomarqueurs cardiaques dans le pronostic de COVID-19 et la manière d’utiliser ces marqueurs n’ont pas été bien définies. Cette étude vise à établir le rôle des biomarqueurs de blessure ou de stress spécifiques au cœur et leur association précise avec la mortalité liée à la COVID-19, à déterminer leur utilisation dans l’évaluation pronostique du risque de décès et à délimiter la relation de l’augmentation des biomarqueurs cardiaques avec d’autres marqueurs inflammatoires chez les patients diagnostiqués avec la COVID-19.

Méthodes

Data, Materials, and Code Disclosure Statement

Les données qui soutiennent les résultats de cette étude sont disponibles auprès de l’auteur correspondant sur demande raisonnable.

Conception de l’étude et participants

Cette étude de cohorte rétrospective multicentrique a recruté des patients diagnostiqués comme COVID-19 et admis dans 9 hôpitaux de la province de Hubei, en Chine, du 31 décembre 2019 au 4 mars 2020. Le diagnostic de COVID-19 a été confirmé par au moins l’un ou les deux critères des manifestations de la tomodensitométrie thoracique et de la réaction de transcription inverse en chaîne par polymérase, conformément au nouveau programme de prévention et de contrôle de la pneumonie à coronavirus (cinquième édition) publié par la Commission nationale de la santé de Chine et aux directives provisoires de l’Organisation mondiale de la santé.8,9 La conception et les procédures de l’étude ont été approuvées par les comités d’éthique centraux, et tous les hôpitaux collaborateurs ont soit approuvé le protocole d’étude par les comités d’éthique locaux, soit accepté l’approbation du comité d’éthique central. Le consentement éclairé individuel des patients a été supprimé par chaque comité d’éthique des hôpitaux participants.

Pour l’analyse concernant les associations entre l’augmentation des marqueurs de lésions cardiaques et le risque de décès toutes causes confondues de COVID-19, les patients diagnostiqués avec COVID-19 et ayant une troponine I cardiaque haute sensibilité (hs-cTnI) ou une CK (créatine phosphokinase)-MB disponible à l’admission ont été inscrits dans cette étude. Les participants âgés de <18 ou >75 ans, ne disposant pas de dossiers médicaux électroniques complets en raison d’un transfert, ou enceintes ont été exclus de l’étude. Le principal critère d’évaluation était la mortalité toutes causes confondues à 28 jours, et le moment de l’admission à l’hôpital a été désigné comme le jour 0. L’augmentation des niveaux de marqueurs sériques du myocarde et d’autres marqueurs biochimiques a été définie comme supérieure à la limite supérieure de la normale (LSN) selon les critères locaux de l’hôpital. Le statut de lésion cardiaque a été défini comme un niveau sérique de hs-cTnI ou de CK-MB supérieur à la ULN. En raison des variations dans les instruments d’examen, les techniques de laboratoire et les régents, des ULN différentes ont été appliquées dans les différents sites hospitaliers. Pour garantir l’exactitude et l’applicabilité à grande échelle, les niveaux des biomarqueurs de lésions cardiaques ont été normalisés et analysés en tant que valeurs relatives à leurs ULN locales.

Collecte des données

Les informations démographiques, les comorbidités préexistantes, les caractéristiques cliniques, les données radiologiques de la tomographie thoracique, les données de laboratoire et les résultats cliniques ont été collectés à partir des données des dossiers médicaux électroniques. Les caractéristiques cliniques comprenant la fréquence cardiaque, la fréquence respiratoire, la fièvre, la toux et la dyspnée au moment de l’admission ont été analysées. Les mesures de laboratoire, notamment le nombre de neutrophiles, la CRP (protéine C-réactive), les biomarqueurs cardiaques (hs-cTnI, CK-MB, NT-proBNP ou BNP , MYO , et CK) et la cytokine inflammatoire IL (interleukine)-6 à l’admission et pendant l’hospitalisation ont été extraites et analysées. Le statut des lésions pulmonaires unilatérales et bilatérales a été obtenu à partir des images de tomographie par ordinateur. Les identifiants personnels des participants inclus ont d’abord été rendus anonymes et remplacés par l’ID de l’étude avant la collecte des données. Toutes les données cliniques ont été examinées et vérifiées individuellement par une équipe de médecins expérimentés et aveugles à l’identification des patients.

Analyse statistique

Les données de cette étude ont été analysées à l’aide de R-3.6.3 (R Foundation for Statistical Computing, Vienne, Autriche) et de SPSS Statistics (version 23.0 ; IBM, Armonk, NY). La distribution des niveaux de marqueurs myocardiques (normalisés par rapport à l’ULN) en fonction de l’âge et du sexe a été affichée en utilisant l’estimation de la densité du noyau. L’évolution dynamique des niveaux de marqueurs myocardiques dans les proportions cumulées des patients a été créée et lissée par une régression pondérée localement et des nuages de points de lissage. Les scores du critère d’information d’Akaike et les valeurs P ont été calculés par l’analyse de régression logistique univariée pour estimer les associations des variables avec le décès toutes causes confondues à 28 jours de COVID-19 et ont été examinés par l’analyse de Cox multivariée pour évaluer la qualité du modèle. Une analyse du modèle de Cox à effets mixtes a été réalisée pour déterminer l’association entre les niveaux de base des marqueurs myocardiques et le risque du point final primaire de COVID-19 en traitant le site comme un effet aléatoire. Les rapports de risque (HR) et l’intervalle de confiance (CI) à 95 % ont été calculés dans le modèle à effets mixtes. L’ajustement multivariable incluait l’âge, le sexe et les comorbidités préexistantes (diabète sucré, hypertension, maladie coronarienne et maladie cérébrovasculaire). La méthode Kaplan-Meier a été appliquée pour comparer la survie cumulée entre les participants dont les niveaux de marqueurs myocardiques étaient normaux et ceux dont les niveaux de marqueurs myocardiques étaient supérieurs ou inférieurs aux seuils fixés. L’analyse de la caractéristique d’exploitation du récepteur a été réalisée pour évaluer les performances globales des niveaux accrus des paramètres de lésion myocardique pour l’identification du risque de mortalité chez les patients atteints de COVID-19. L’aire sous la courbe caractéristique d’exploitation du récepteur (AUC) a été calculée pour évaluer les performances de chaque niveau de marqueur. Un α-erreur bilatéral <0,05 a été considéré comme statistiquement significatif.

Résultats

Participants et caractéristiques cliniques

Un total de 7106 participants diagnostiqués avec COVID-19 admis dans 9 hôpitaux de la province de Hubei, en Chine, ont été recrutés initialement dans cette étude. Parmi eux, 277 cas ont été exclus en raison de dossiers médicaux électroniques incomplets lors du transfert interhospitalier, 767 patients ont été exclus en raison de la limite d’âge de la conception de l’étude (>75 ou <18 ans), et 29 cas ont été exclus en raison d’une grossesse. Parmi les patients restants, 3219 participants avaient des taux de CK-MB ou de hs-cTnI mesurés, tandis que 2814 cas ne l’étaient pas. Les symptômes cliniques, les comorbidités de base, les données de laboratoire et les résultats de ces patients sont présentés dans le tableau 1 et le tableau S1 du supplément de données. Par rapport aux patients sans mesure de biomarqueur de lésion cardiaque, les patients présentant des valeurs de biomarqueur étaient plus âgés (âge médian, 57 contre 54 ans) et avaient des pourcentages plus élevés de comorbidités préexistantes et des symptômes plus graves (tableaux S1 et S2). Les fréquences d’augmentation de la hs-cTnI, de la CK-MB, du (NT-pro)BNP (BNP ou NT-proBNP), de la CK et de la MYO étaient respectivement de 6,5 %, 5,1 %, 12,9 %, 12,1 % et 12,0 % à l’admission chez les patients disposant de valeurs de biomarqueurs cardiaques disponibles. Les valeurs exactes et les plages normales des examens de laboratoire chez les patients avec et sans mesures de biomarqueurs myocardiques sont indiquées dans les tableaux S2 et S3.

La distribution des profils de biomarqueurs myocardiques spécifiques à l’âge et au sexe par rapport à ceux de l’ULN à la présentation a été analysée et présentée sous forme de diagrammes de densité de noyau (figure S1). Les tranches d’âge ont été divisées en 18 à 44 ans, 45 à 59 ans et 60 à 75 ans. Les distributions de la CK-MB, de la CK et de la MYO ont montré des niveaux plus élevés chez les hommes que chez les femmes parmi les 3 tranches d’âge, tandis que la hs-cTnI et le (NT-pro)BNP avaient des distributions comparables entre les patients masculins et féminins au moment de l’admission.

Association des biomarqueurs cardiaques avec la mortalité à 28 jours de COVID-19

Pour évaluer les associations entre les résultats de COVID-19 et les covariables, y compris les marqueurs de lésions cardiaques, nous avons effectué une analyse de régression logistique univariée où le critère d’information d’Akaike et les valeurs P ont été calculés. Notamment, les 5 biomarqueurs myocardiques (hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK et MYO) étaient significativement associés au décès toutes causes confondues à 28 jours de COVID-19 (tableau S4).

Pour évaluer l’association de chaque élévation de marqueur myocardique au-dessus de la limite supérieure de la normale définie par le laboratoire avec le critère principal de mortalité toutes causes confondues à 28 jours après l’admission, nous avons effectué une analyse par modèle de Cox à effets mixtes en utilisant le site hospitalier du patient comme effet aléatoire. Les ajustements multivariables comprenaient l’âge, le sexe et les comorbidités coexistantes (hypertension, diabète sucré, maladie coronarienne et maladie cérébrovasculaire). Les HR ajustés pour les associations de mortalité toutes causes confondues à 28 jours de COVID-19 avec des taux anormalement élevés de hs-cTnI, CK-MB, NT-proBNP, CK et MYO sont présentés dans le tableau 2, avec un IC à 95 %. L’élévation de la hs-cTnI a présenté le HR ajusté le plus élevé de 7,12 ( P<0,001), suivi par le (NT-pro)BNP de 5,11 ( P<0,001), la CK-MB de 4,86 ( P<0,001) et la MYO de 4,50 ( P<0,001). La CK totale, un biomarqueur cardiaque beaucoup moins spécifique, présentait un HR ajusté de 3,56 ( P<0,001).

Les courbes de Kaplan-Meier ont illustré que les patients présentant une augmentation de la hs-cTnI, de la CK-MB, du (NT-pro)BNP, de la CK et du MYO avaient un taux de survie significativement réduit par rapport à ceux présentant des taux normaux (figure 1). Les courbes de Kaplan-Meier ont montré une séparation précoce des courbes de mortalité entre les patients présentant des valeurs de biomarqueurs élevées à l’admission, supérieures à la limite supérieure de la normale, et ceux présentant des valeurs normales, ce qui souligne l’apparition rapide du décès dans le groupe à haut risque des patients de COVID-19. Ce phénomène était particulièrement marqué pour les biomarqueurs spécifiques au cœur, tels que hs-cTnI, CK-MB et (NT-pro)BNP.

Par rapport aux patients sans biomarqueurs myocardiques disponibles, les patients dont les marqueurs de lésions cardiaques étaient mesurés présentaient une incidence plus élevée de décès toutes causes confondues à 28 jours et des occurrences de syndrome de détresse respiratoire aiguë, d’insuffisance cardiaque, de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), de septicémie ou de défaillance multi-organique et d’insuffisance rénale aiguë (tableau S5). Cependant, il n’y avait pas de différences significatives dans les principales causes de décès entre ces 2 sous-cohortes (tableau S6). Ces données suggèrent que les marqueurs de lésions cardiaques pourraient répondre de manière sensible à l’infection par le SRAS-CoV-2 ou aux résultats liés à l’infection.

Performance pronostique des biomarqueurs de lésions cardiaques dans la prédiction de la mortalité de 28 jours toutes causes confondues de COVID-19

Pour comparer la précision relative, la sensibilité, la spécificité et les valeurs prédictives positives et négatives de chaque biomarqueur en fonction de la NUL définie par le laboratoire, la performance pronostique de chaque marqueur a été analysée. La courbe caractéristique d’exploitation du récepteur a été utilisée pour démontrer la capacité de chaque biomarqueur cardiaque à discriminer le risque élevé de mortalité COVID-19, qui a été quantifiée en tant qu’AUC. L’augmentation de la MYO – un biomarqueur précoce de l’atteinte cardiaque – a montré la meilleure performance globale (AUC, 0,83 ) pour prédire le risque de mortalité lié au COVID-19, suivie par le (NT-pro)BNP (AUC, 0,81 ), le hs-cTnI (AUC, 0,78 ) et le CK-MB (AUC, 0,71 ). La CK avait la performance la plus faible (AUC, 0,67 ; tableau 3 ; figure S2). Il est utile de noter que les valeurs prédictives négatives globales sont uniformément élevées pour n’importe lequel de ces biomarqueurs, à plus de 96 % pour tous ceux qui ont été évalués.

La valeur seuil standard de laboratoire de l’ULN est généralement définie comme le 99e percentile supérieur de la distribution des biomarqueurs dans la population normale. Cependant, nos données indiquent que le seuil opérationnel basé sur la distribution des biomarqueurs et la courbe de performance de la caractéristique d’exploitation du récepteur devrait être redéfini pour chacun des biomarqueurs afin d’améliorer la sensibilité pronostique des biomarqueurs. En effet, les valeurs seuils opérationnelles de hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK et MYO pour la prédiction de la mortalité dans l’étude COVID-19 étaient nettement inférieures, calculées à 49,0 %, 49,1 %, 18,9 %, 44,8 % et 49,8 % de leurs ULN respectives. Notamment, l’utilisation de ces valeurs limites de chaque marqueur myocardique dans ce modèle de prédiction du risque a amélioré la précision de l’équilibre par rapport à l’utilisation des valeurs ULN actuellement recommandées (0,77 contre 0,66 pour le hs-cTnI, 0,66 contre 0,59 pour la CK-MB, 0,75 contre 0,66 pour le (NT-pro)BNP, 0,75 contre 0,69 pour le MYO et 0,64 contre 0,63 pour la CK).63 pour la CK) qu’en utilisant les valeurs ULN actuelles définies dans le laboratoire (tableau 3 ; tableau S7).

En conséquence, les patients dont les niveaux de biomarqueurs étaient supérieurs à chaque seuil recalibré présentaient un risque significativement plus élevé de mortalité toutes causes confondues à 28 jours de COVID-19, par rapport à ceux qui se situaient sous les seuils (figure S3). Après avoir ajusté l’âge, le sexe et les comorbidités dans le modèle de Cox à effets mixtes et traité le site hospitalier comme un effet aléatoire, les patients présentant des biomarqueurs myocardiques élevés au-dessus des nouveaux seuils étaient exposés à un risque de mortalité significativement plus élevé que ceux dont les niveaux de biomarqueurs étaient inférieurs aux seuils, avec un HR ajusté de 10.68 ( P<0,001) pour hs-cTnI, 3,63 ( P<0,001) pour CK-MB, 12,01( P<0,001) pour (NT-pro)BNP, 2.7 ( P<0,001) pour la CK, et 5,00 ( P<0,001) pour le MYO (tableau S8).

Pour traiter le biais de sélection potentiel, nous avons en outre ajusté les variables déséquilibrées liées à la gravité de la maladie (augmentation de la CRP, augmentation de la numération des neutrophiles, diminution de la numération des lymphocytes, augmentation des d-dimères et Spo2 <95 %) entre les patients avec ou sans augmentation des marqueurs de lésion cardiaque au-dessus des valeurs seuils dans le modèle de Cox à effets mixtes. Les résultats ont montré que l’augmentation du hs-cTnI (HR ajusté, 4,74 ; P<0,001), du CK-MB (HR ajusté, 2,17 ; P<0,001), du CK (HR ajusté, 1,80 ; P<0,001), du (NT-pro)BNP (HR ajusté, 5.67 ; P<0,001), et MYO (HR ajusté, 2,74 ; P<0,001) étaient encore significativement associés à un risque plus élevé de mortalité toutes causes confondues de COVID-19 (tableau S8). Les valeurs du critère d’information d’Akaike du modèle d’analyse brut et ajusté étaient présentées dans le tableau S9, parmi lesquelles le modèle ajusté pour l’âge, le sexe et les comorbidités présentait des valeurs de critère d’information d’Akaike relativement faibles pour chaque marqueur myocardique.

Nous avons en outre effectué une analyse de sensibilité en sous-groupe en utilisant les patients du site 1, du site 2, du site 3 et du site 6, où un pourcentage relativement élevé de patients avaient une CK-MB ou une hs-cTnI mesurée (70,0 % dans le site 1 et le site 2, 82,8 % dans le site 3 et 68,3 % dans le site 6). Dans le modèle de Cox à effets mixtes, après ajustement en fonction de l’âge, du sexe et des comorbidités coexistantes, les associations significatives entre l’augmentation des biomarqueurs de lésion cardiaque et un risque plus élevé de mortalité lié à la COVID-19 étaient toujours maintenues avec un HR ajusté de 4,42 ( P<0,001) pour le hs-cTnI, 2.98 ( P<0,001) pour CK-MB, 5,46 ( P<0,001) pour (NT-pro)BNP, 1,57 ( P=0,048) pour CK, et 2,92 ( P<0,001) pour MYO.

Dans une autre analyse de sensibilité, nous avons exclu les patients ayant subi un infarctus du myocarde aigu pour atténuer les facteurs de confusion potentiels liés aux antécédents cardiaques. Après ajustement pour l’âge, le sexe et les comorbidités, l’augmentation de la CK-MB (HR ajusté, 4,39 ; P<0,001), de la hs-cTnI (HR ajusté, 6,95 ; P<0,001), de la CK (HR ajusté, 3,45 ; P<0.001), (NT-pro)BNP (HR ajusté, 4,88 ; P<0,001), et MYO (HR ajusté, 4,20 ; P<0,001) sont restés pour être significativement associés à un risque plus élevé de mortalité toutes causes confondues de COVID-19 dans cette sous-cohorte.

Plus important encore, les patients dont les niveaux de biomarqueurs cardiaques se situaient entre les seuils nouvellement établis et les ULN de référence des laboratoires présentaient toujours un pourcentage de survie significativement plus faible que ceux dont les niveaux de marqueurs étaient inférieurs aux valeurs seuils nouvellement établies (figure 2). Les HR ajustés pour le décès toutes causes confondues à 28 jours des patients dont les biomarqueurs cardiaques se situaient entre les seuils et les ULN étaient de 8,54 ( P<0,001) pour le hs-cTnI, 2,87 ( P<0.001) pour le CK-MB, 8,70 ( P<0,001) pour le (NT-pro)BNP, 3,55 ( P<0,001) pour le MYO, et 1,71 ( P=0,009) pour le CK par rapport à ceux dont les niveaux de marqueurs sont inférieurs aux seuils (tableau 4). Cela signifie que les patients présentant même des niveaux limites de biomarqueur (entre l’ULN et les seuils nouvellement établis) tels que définis par notre étude actuelle pourraient encore présenter un risque plus élevé de mortalité à 28 jours.

Dans l’ensemble, nous avons constaté que le nombre de patients présentant des biomarqueurs supérieurs aux valeurs seuils nouvellement établies mais inférieurs aux ULN définies par le laboratoire à l’admission était de 89 pour le hs-cTnI, 779 pour le CK-MB, 533 pour le (NT-pro)BNP, 308 pour le MYO et 646 pour le CK (Figure 2). Ces données ont révélé que la prévalence des lésions cardiaques pourrait être considérablement sous-estimée par les valeurs ULN actuelles définies par les laboratoires.

Modèles de trajectoire des biomarqueurs cardiaques et de l’élévation des facteurs inflammatoires chez les patients atteints de COVID-19

Pour démontrer davantage la cause mécaniste de la lésion cardiaque chez les patients COVID-19, nous avons déterminé la relation temporelle de l’élévation des biomarqueurs cardiaques avec celle des marqueurs inflammatoires dans le temps, nous avons analysé les proportions cumulées de patients présentant une augmentation des biomarqueurs cardiaques en association avec les facteurs inflammatoires de la CRP, du nombre de neutrophiles et de l’élévation de l’IL-6 pendant toute la période d’étude. Cette analyse a été basée sur la limite supérieure de tolérance (ULN) définie par le laboratoire et analysée depuis l’apparition des symptômes (jour 0) jusqu’à la fin du suivi, comme l’illustre la figure S4.

Parmi les patients ne présentant pas de signes de lésion cardiaque (définis par une élévation de la hs-cTnI ou de la CK-MB au-dessus de leur ULN), les augmentations des marqueurs inflammatoires étaient plus faibles et plus lentes que celles des patients présentant une lésion cardiaque (figure S4A). Chez les patients présentant une lésion cardiaque pendant toute l’hospitalisation, le pourcentage de neutrophiles et la CRP ont augmenté rapidement et simultanément après le début de la maladie, immédiatement suivis par les augmentations de la CK-MB, de la MYO et de l’ISC-hs. En revanche, l’élévation significative de l’IL-6 n’est survenue qu’après l’augmentation de ces marqueurs myocardiques et était très élevée principalement chez les patients présentant des signes de lésions cardiaques (figure S4A).

Nous avons ensuite divisé les patients en deux groupes, celui des résultats médiocres et celui des résultats favorables, en fonction de la survenue de décès, du traitement en unité de soins intensifs et de la ventilation mécanique entre l’admission et la fin du suivi, les patients présentant l’un des événements ci-dessus étant classés dans le groupe des résultats médiocres et les patients ne présentant aucun des événements ci-dessus dans le groupe des résultats favorables. Les profils temporels des biomarqueurs myocardiques et des facteurs inflammatoires étaient corrélés entre ces deux groupes (figure S4B). Par rapport aux patients à l’issue favorable, les augmentations du pourcentage de neutrophiles et de la CRP présentaient une pente plus prononcée chez les patients à l’issue médiocre. La proportion de patients présentant une augmentation de l’indice hs-cTnI était significativement plus élevée dans le groupe à l’issue médiocre que dans le groupe à l’issue favorable. Les patients présentant des niveaux minimaux de (NT-pro)BNP avaient globalement une issue beaucoup plus favorable. Notamment, l’élévation du taux sérique d’IL-6 était hautement pronostique d’un mauvais résultat et suivait légèrement l’élévation des biomarqueurs cardiaques tels que le hs-cTnI chez les patients ayant un mauvais résultat. En revanche, l’augmentation du taux d’IL-6 était significativement retardée et son amplitude était atténuée chez les patients à l’issue favorable (figure S4B). En outre, les amplitudes des inductions à la fois des marqueurs myocardiques et des facteurs inflammatoires étaient plus élevées chez les patients à l’issue médiocre que chez ceux à l’issue favorable (figure S5).

L’augmentation des niveaux des marqueurs inflammatoires (CRP) et des marqueurs de coagulation (d-dimères) était également associée de manière significative à un risque accru de mortalité toutes causes confondues à 28 jours de COVID-19 et avait des effets interactifs avec les marqueurs de lésions cardiaques pour prédire les mauvais résultats de COVID-19 (tableau 3 ; tableau S10).

Discussion

Cette étude rétrospective est une évaluation complète des biomarqueurs cardiaques sériques par rapport à la mortalité toutes causes confondues à 28 jours de COVID-19. Nous avons démontré que les élévations de biomarqueurs tels que hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP ou MYO basées sur les valeurs seuils normales des laboratoires de référence étaient hautement pronostiques de la mortalité toutes causes confondues à 28 jours, y compris les décès survenant peu après l’admission. Cependant, les valeurs seuils standard actuellement utilisées pour le diagnostic ont probablement sous-estimé l’étendue réelle des lésions cardiaques. Les seuils nouvellement établis dans notre étude pour le pronostic du COVID-19 étaient beaucoup plus bas que les seuils actuellement acceptés en laboratoire (d’environ 50 %). Le schéma dynamique de l’élévation des biomarqueurs cardiaques a montré que leur apparition coïncidait avec l’élévation de la CRP et des neutrophiles, mais précédait l’élévation de l’IL-6.

Ces résultats sont cohérents avec des rapports antérieurs selon lesquels les biomarqueurs de lésion cardiaque sont associés à un risque accru de mortalité liée au COVID-19.7,10 Des niveaux élevés de troponine I cardiaque et de (NT-pro)BNP, de CK-MB et de MYO sont également associés à des symptômes plus graves et à une progression de la maladie.11-14 La taille plus importante de notre échantillon a permis de mieux définir et d’améliorer les caractéristiques de performance de ces biomarqueurs pour le COVID-19, qui se manifeste par des résultats très divergents allant d’un rétablissement complet à une mort rapide. Les biomarqueurs spécifiques au cœur, tels que hs-cTnI, CK-MB et (NT-pro)BNP, ont généralement de meilleures performances que les marqueurs non spécifiques tels que la CK. Les niveaux inférieurs des valeurs limites nouvellement établies des marqueurs de lésion cardiaque suggèrent en outre que les ULN de laboratoire actuellement utilisées pour ces marqueurs, basées sur les 99 percentiles de distribution dans une population normale, pourraient sous-estimer de manière significative l’étendue de la lésion cardiaque associée à COVID-19.

Les ULN des marqueurs de lésion cardiaque sont principalement établies et largement reconnues pour le diagnostic de la gravité de la lésion cardiaque et auraient donc des performances satisfaisantes pour prédire le pronostic des patients atteints de maladies cardiovasculaires. Il est donc intéressant de constater que les résultats de l’étude COVID-19, une maladie principalement associée aux poumons, sont également bien prédits par les biomarqueurs cardiaques. Bien que les limites inhérentes à une étude rétrospective ne permettent pas de démontrer l’effet de causalité de l’augmentation des marqueurs de lésions cardiaques avec le décès dû à la COVID-19, la performance de ces marqueurs pour prédire le pronostic de la COVID-19 peut indiquer l’impact pathologique de l’infection par le SRAS-CoV-2 ou la pathogenèse liée à l’infection sur le myocarde. En accord avec cette hypothèse, Angeli et al ont trouvé un large spectre d’anomalies ECG pendant l’hospitalisation, y compris des changements persistants de ST-T, une fibrillation auriculaire et un syndrome brady-tachy, dans une étude prospective contenant 50 patients hospitalisés avec COVID-19. Parmi ceux qui présentaient des performances anormales à l’électrocardiogramme, 38 % ont été enregistrés avec des taux sériques anormaux de hs-cTnI.15

Les lésions cardiaques peuvent probablement impliquer de multiples mécanismes, notamment des lésions primaires dues à l’infection par le SRAS-COV-2 et des lésions indirectes dues à la réponse immunitaire déséquilibrée avec des effets dominants sur les macrophages et les neutrophiles. Ces lésions peuvent être aggravées par une hypoxémie systémique ou cardiaque, une microangiopathie et une microthormie2. L’ACE2 – récepteur fonctionnel et porte d’entrée du SRAS-COV et du SRAS-COV-2 – est fortement exprimé dans le cœur et le système vasculaire3,16,17. Des études antérieures ont indiqué que le SARS-COV est détectable dans le cœur des patients infectés18 et que l’expression de l’ACE2 est régulée à la baisse après une infection par le coronavirus, ce qui entraîne une activation excessive du système rénine-angiotensine-aldostérone, susceptible d’aggraver les lésions myocardiques19,20. Le lien entre le SRAS-COV-2 et l’ACE2 fournit un mécanisme possible selon lequel le SRAS-COV-2 se lie à l’ACE2 exprimé sur les cardiomyocytes/fibroblastes et induit une régulation négative de l’ACE2 et un dysfonctionnement du système rénine-angiotensine-aldostérone, ce qui entraîne à son tour un dysfonctionnement cardiaque et la progression de la pneumonie. Notre étude la plus récente a indiqué que les patients hospitalisés utilisant des inhibiteurs de l’ECA ou des bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II présentent un risque significativement plus faible de décès toutes causes confondues à 28 jours par rapport aux non-utilisateurs chez les patients hypertendus hospitalisés pour une COVID-19.21 L’analyse autopsique de cœurs de patients atteints de COVID-19 a suggéré une implication potentielle de l’inflammation systématique dans les lésions cardiaques.22 Cependant, il n’existe, à ce jour, aucune donnée démontrant directement la présence du SRAS-CoV-2 dans le tissu myocardique ou l’influence directe des inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone sur les lésions cardiaques chez les patients atteints de COVID-19.

Notre étude comporte plusieurs limites. Premièrement, les limites inhérentes aux études rétrospectives ne permettent pas de déterminer si la lésion cardiaque est l’effet causal sur le pronostic de COVID-19. Deuxièmement, les seuils des marqueurs de lésion cardiaque dans la prédiction des résultats de COVID-19 ont été établis sur la base d’une population chinoise, ce qui nécessitera d’autres validations externes à partir d’autres cohortes indépendantes. Troisièmement, dans les circonstances urgentes de la pandémie de COVID-19, tous les marqueurs et examens (par exemple, l’électrocardiogramme, la tomographie par ultrasons et l’imagerie par résonance magnétique) liés aux lésions cardiaques n’ont pas été entièrement réalisés et recueillis pendant toute la période d’hospitalisation de tous les participants. La collecte incomplète des données dans plusieurs sites pourrait entraîner des effets de confusion sur l’ampleur de l’association entre les marqueurs de lésion cardiaque et le pronostic de COVID-19 et sur la performance prédictive de ces marqueurs pour le décès de COVID-19. Quatrièmement, en raison de la taille limitée de l’échantillon, on ne sait pas si ces marqueurs myocardiques sont également efficaces pour prédire les résultats du COVID-19 chez les patients présentant différentes complications ou comorbidités. Cinquièmement, comme tous les participants à cette étude étaient des patients hospitalisés, les résultats de cette étude pourraient ne pas être entièrement applicables à tous les individus de la population générale infectés par le SRAS-COV-2, tels que les patients externes dans les sites d’isolement ou dans la communauté. Sixièmement, il pourrait y avoir un biais de sélection des sujets de l’étude car les marqueurs myocardiques peuvent être examinés plus fréquemment chez les patients soupçonnés de lésions cardiaques ou présentant des signes de maladies cardiovasculaires que dans la population générale des patients. Le déséquilibre des antécédents d’insuffisance cardiaque, le moment de l’admission et la disponibilité des ressources médicales pourraient également introduire des facteurs de confusion dans notre conclusion. Ainsi, les associations entre les biomarqueurs cardiaques et la mortalité COVID-19 et les seuils exacts de ces marqueurs pour le pronostic COVID-19 avec une sensibilité et une spécificité adéquates dans l’ensemble de la population de patients doivent être étudiés plus avant dans la population générale à grande échelle et dans les études prospectives et les essais contrôlés randomisés rigoureusement conçus.

En conclusion, le profil anormal des biomarqueurs cardiaques chez les patients COVID-19 a été significativement associé à un risque de mortalité accru, et les valeurs seuils pronostiques de COVID-19 nouvellement établies de hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK et MYO se sont avérées beaucoup plus faibles (≈50%) que les limites normales supérieures de référence pour la population générale. Il est cliniquement significatif que les niveaux fluctuants des biomarqueurs myocardiques soient surveillés intensivement, et que les patients présentant des niveaux élevés de ces biomarqueurs fassent l’objet d’une intervention opportune pour améliorer le pronostic de la COVID-19. Nos résultats plaident en faveur d’études prospectives supplémentaires et d’essais cliniques contrôlés randomisés pour valider avec précision les seuils de risque et l’impact exact des lésions myocardiques pour les personnes atteintes de COVID-19.

Perspectives

Pour évaluer correctement les patients atteints de COVID-19 à l’admission, le seuil d’anomalie de la hs-cTnI, de la CK-MB, du (NT-pro)BNP, de la CK et de la MYO à l’admission devrait être inférieur à la plage de laboratoire actuellement recommandée. L’utilisation des seuils de référence standard des laboratoires pourrait sous-estimer l’étendue des lésions cardiaques. La mesure des biomarqueurs cardiaques spécifiques et leur interprétation correcte à l’admission peuvent aider à identifier les patients COVID-19 présentant une trajectoire à haut risque. Les élévations peuvent aider à fournir des références pour la gestion, la surveillance et le recrutement pour des études prospectives et des essais cliniques contrôlés randomisés.

Remerciements

J.-J. Qin, X. Cheng, F. Zhou et F. Lei ont conçu l’étude, collecté et analysé les données et rédigé le manuscrit. G. Akolkar, J. Cai, X.-J. Zhang et A. Blet ont conçu l’étude et rédigé le manuscrit. J. Xie, P. Zhang, Z. Huang, L.-P. Zhao, L. Lin, M. Xia, M.-M. Chen, X. Song, L. Bai, Z. Chen, X. Zhang et D. Xiang ont recueilli et examiné les données cliniques, de laboratoire et radiologiques. Y.-M. Liu et J. Chen ont effectué l’analyse statistique. Q. Xu, X. Ma, R.M. Touyz, C. Gao, et Z.-G. Elle a révisé le manuscrit et fourni des suggestions précieuses pour la conception de l’étude et l’analyse des données. H. Wang, L. Liu, W. Mao, P. Luo, Y. Yan, P. Ye, M. Chen, G. Chen, L. Zhu, X. Huang, B.-H. Zhang, et Y. Yan ont revu, interprété et vérifié les données cliniques. Y. Wang, P.P. Liu et H. Li ont contribué à parts égales, conçu le projet, édité le manuscrit et supervisé l’étude. Tous les auteurs ont approuvé la version finale de cet article.

Matériels complémentaires

Tableaux en ligne I-X

Figures en ligne I-V

Notes de bas de page