Abstract
Nous avons étudié 123 patients atteints de tumeurs malignes de la gaine du nerf périphérique (MPNST) entre 1979 et 2002. Cependant, 90 d’entre elles sont survenues de manière sporadique alors que 33 étaient associées à la neurofibromatose de type 1 (NF1). La survie a été calculée à l’aide de courbes de Kaplan-Meier et nous avons utilisé le modèle de risques proportionnels de Cox pour identifier les facteurs pronostiques indépendants. La survie à 5 ans de 110 patients non métastatiques était de 54% (33% NF1 et 63% sporadiques). Le stade et le site de la tumeur étaient des indicateurs pronostiques significatifs après une analyse univariée. Après une analyse multivariée, cependant, seuls la NF1 () et le volume de la tumeur de plus de 200 m () sont restés des prédicteurs indépendants de mauvais résultats.Nous recommandons que la NF1 soit prise en compte lors de la stadification de la MPNST.Comme le taux de survie dans le groupe NF dépendait du volume de la tumeur, un dépistage systématique de ces patients avec la TEP au FDG et/ou l’IRM pourrait être justifié, ce qui permettrait de les stadifier et de les contrôler le plus tôt possible.
1. Introduction
Les tumeurs malignes de la gaine du nerf périphérique (MPNST) sont des sarcomes des tissus mous agressifs, localement invasifs, se présentant typiquement comme une masse à croissance rapide et douloureuse. Ces tumeurs représentent jusqu’à 10% de tous les sarcomes des tissus mous et sont associées à un mauvais pronostic, à moins qu’une excision large de la tumeur ne soit effectuée avant que l’invasion locale ou les métastases à distance ne se produisent. L’incidence des MPNST sporadiques est faible, avec un risque à vie de 0,001%, mais en association avec la maladie familiale de la neurofibromatose de type 1 (NF1), où ces tumeurs proviennent souvent de la transformation maligne d’un neurofibrome plexiforme, l’incidence est beaucoup plus élevée. Evans et al. estiment que le risque à vie de développer des TMPN dans la population des patients atteints de NF1 peut atteindre 13%. Un certain nombre d’études ont comparé la survie des tumeurs sporadiques et des tumeurs associées à la NF1, mais aucun consensus n’a été atteint quant à savoir si la NF1 est un facteur de mauvais pronostic indépendant ou non.
L’objectif de cette étude était de déterminer les facteurs importants pour le résultat dans une large population de patients atteints de MPNSTs provenant de deux centres britanniques de chirurgie des tumeurs des tissus mous.
2. Patients et méthodes
Les dossiers médicaux de 135 patients diagnostiqués avec des MPNSTs traités entre 1979 et 2002 dans deux centres britanniques ont été examinés. Pour 12 patients, les données de suivi étaient insuffisantes et ils ont été exclus, laissant 123 patients qui avaient des données de suivi de 6 mois à 21 ans et ils ont été inclus dans l’analyse.
Les patients atteints de NF1 ont été identifiés par la présence de certains traits caractéristiques basés sur les critères de diagnostic de la NF1, y compris des traits tels que des taches café au lait, des nodules de Lisch, des neurofibromes multiples et des antécédents familiaux positifs. Une déclaration dans le dossier médical du patient d’un diagnostic de NF1 était acceptée comme une preuve suffisante pour que cet individu soit placé dans le groupe NF1.
Les histopathologistes siégeant dans le panel national des tumeurs musculo-squelettiques ont confirmé les diagnostics de TMPN et ont utilisé le système Trojani pour classer histologiquement les tumeurs. La date du diagnostic est la date de la première biopsie ou excision à partir de laquelle un diagnostic histologique de TSMN a été posé.
Les notes d’opération et les rapports d’histologie ont été utilisés pour déterminer l’étendue de la chirurgie et les marges obtenues. Aux fins de cette analyse, l’amputation ou l’excision large a été considérée comme donnant une marge de dégagement adéquate ; l’excision marginale et le désenfouissement ont été considérés comme donnant des marges de dégagement inadéquates. Les intentions de chimiothérapie et de radiothérapie ont été documentées et la taille et le volume de la tumeur ont été calculés à l’aide des dossiers d’imagerie chirurgicale ou d’imagerie par résonance magnétique.
Les données sur la survie ont été calculées à l’aide des courbes de Kaplan-Meier et une analyse multivariée a été effectuée à l’aide du modèle de risques proportionnels de Cox en utilisant le progiciel statistiqueSPSS 13.0. L’effet de chaque variable a été comparé à l’effet du groupe dans son ensemble.
3. Résultats
Sur les 123 patients de cette étude atteints de MPNST, 33 patients (27%) avaient la NF1. Les patients atteints de NF1 étaient significativement plus jeunes au moment du diagnostic que ceux atteints de tumeurs sporadiques, l’âge moyen étant de 26 ans contre 53 ans pour les TSMN sporadiques. Il y avait également des différences significatives dans la distribution du site des tumeurs entre les deux groupes avec une surreprésentation relative des tumeurs des membres périphériques dans le groupe sporadique et des tumeurs axiales dans le groupe NF1 (voir Figure 1). Il n’y avait pas de différences significatives dans les volumes tumoraux trouvés dans les groupes NF1 et sporadique .
Fréquence des tumeurs par site.
La survie globale à 5 ans pour les 123 patients était de 51% et était significativement plus mauvaise pour les patients atteints de NF1 que pour ceux atteints de MPNST sporadiques (32% contre 60% ; ). 13 patients (11%) présentaient une maladie de stade IV (métastases au moment du diagnostic) dans le cadre de l’IUCC-TNM. La maladie de stade IV était plus fréquente chez les patients atteints de la NF1 (15%) que chez ceux atteints de tumeurs sporadiques (9%), mais la NF1 était toujours associée à une survie à 5 ans significativement plus faible si les patients atteints de la maladie de stade IV étaient retirés de l’analyse (33% contre 63% ; )(voir Figure 2).
Survie selon Kaplan-Meier chez les patients sans métastases au moment du diagnostic.
L’effet d’autres facteurs sur la survie dans le groupe de patients sans métastases au moment du diagnostic a été étudié à l’aide de l’analyse de Kaplan-Meier et est documenté dans le tableau 1.
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Deux facteurs sont restés significatifs sur l’analyse de régression multivariée de Cox. Les tumeurs d’un volume de 200 ml avaient un pronostic significativement meilleur (HR 0,355, IC 95% 0,15-0,82, )que les tumeurs plus grandes, et les tumeurs NF1 étaient associées à un pronostic significativement plus mauvais par rapport à celles survenant de façon sporadique (HR 1,811, IC 95% 1,175-2,791, ).
Le traitement local comprenait une chirurgie dans 94% et une radiothérapie dans61%. Une chimiothérapie a été administrée dans 26%. 2/33(94%) du groupe NF1 et 5/90 (94%) du groupe non-NF1 ont été opérés. 20/33 (65%) du groupe NF1 et 55/90 (61%) du groupe non-NF1 ont reçu une radiothérapie. Le type de traitement n’a pas eu d’effet significatif sur la survie. Des marges d’excision adéquates ont été atteintes dans une proportion similaire de tumeurs NF1 et sporadiques (31% contre 28%). Une récidive locale est survenue chez 24 patients. Lorsque la chirurgie a été tentée, des marges chirurgicales adéquates ont été obtenues chez 28% des patients, dont 6% ont développé une récidive locale. Chez les 72% de patients restants chez qui des marges chirurgicales adéquates n’ont pas été obtenues, le taux de récidive locale était de 30%. Cette différence dans la récurrence locale était statistiquement significative en utilisant le test du chi carré.
Bien que les patients avec une récurrence locale aient montré une tendance vers une moins bonne survie, cela n’a pas atteint la signification statistique. Une tendance a été observée vers une plus mauvaise survie sans récidive locale dans la NF1 (survie à 5 ans de 70% contre 81% dans les tumeurs sporadiques) mais cela n’a pas atteint la signification statistique.
4. Discussion
En raison de la rareté relative des MPNST, il y a eu peu de grandes études sur la survie et celles rapportant la survie à 5 ans manquent de cohérence, avec des taux de survie dans la gamme de 39-85%. Notre survie globale de 51% se situe dans cette fourchette. Il existe un manque similaire de consensus sur la question de savoir si la NF1 est ou non un indicateur indépendant de mauvais pronostic. Un certain nombre d’études rapportent une différence non significative entre les deux groupes. D’autres, dont la présente étude, font état d’une issue moins favorable chez les patients atteints de la NF1. Il a été suggéré que les patients atteints de NF1 sont plus susceptibles de présenter tardivement des TSMN parce qu’ils ne sont peut-être pas aussi préoccupés par l’apparition de nouvelles tuméfactions que le reste de la population. Dans notre étude, un plus grand pourcentage de patients atteints de la NF1 présentaient une maladie métastatique au moment de la présentation (15% contre 9%) mais même en excluant ces cas de l’analyse, notre étude des 110 patients restants a démontré des taux de survie à 5 ans chez les patients atteints de la NF1 deux fois moins bons que chez les patients atteints de tumeurs sporadiques. La NF1 était également un prédicteur indépendant de mauvais pronostic en analyse multivariée. Les explications possibles du mauvais pronostic observé chez les patients atteints de la NF1 incluent des différences dans le profil génétique des tumeurs survenant dans ces deux groupes, qui pourraient affecter le potentiel agressif. D’autres cancers tels que les cancers du sein et des ovaires ont également montré un plus mauvais pronostic dans les cas familiaux par rapport à ceux qui se produisent sporadiquement.
Les rapports selon lesquels les patients atteints de NF1 ont un risque estimé de développer des MPNST au cours de leur vie de plus de 10%, en conjonction avec nos résultats de survie significativement plus faible dans la NF1, soulignent le risque posé par ces tumeurs, et le danger de complaisance à l’égard de nouveaux épisodes de douleur ou de gonflements chez ces personnes.
Ce rapport démontre clairement que les patients atteints de la NF1 reçoivent un diagnostic de malignité à un âge significativement plus jeune que ceux atteints de tumeurs sporadiques et est cohérent avec d’autres études. Cela reflète la nature de la NF1 en tant que trait néoplasique familial qui prédispose à la fois aux tumeurs bénignes et malignes. Le gène NF1 a été identifié en 1987 et fonctionne comme un gène suppresseur de tumeurs. D’autres traits néoplasiques familiaux présentent également un changement malin dépendant de l’âge à un âge plus jeune que dans la population générale.
Sur une analyse univariée, le volume de la tumeur, le stade et le site se sont également avérés être des prédicteurs significatifs de la survie. Le volume tumoral était le seul autre facteur qui, avec la NF1, restait significatif dans l’analyse multivariée. Le grade histologique n’a pas été trouvé en corrélation avec la survie ; cependant, le résultat peut avoir été faussé en raison du petit nombre (15/129) de tumeurs de bas grade. Les données récemment publiées par Hagel et al. confirment nos conclusions selon lesquelles le groupe NF1 est plus jeune, présente des tumeurs plus axiales et a un pronostic plus défavorable. Il est intéressant de noter qu’ils ont présenté des preuves que l’histopathologie des tumeurs associées à la NF1 diffère de celle du type sporadique. Cela pourrait expliquer pourquoi nous n’avons pas observé de corrélation entre le grade histologique et la survie. Ils ont postulé que si un nouveau système de classification incluait la NF1 comme pronosticateur indépendant, alors peut-être le grade et la survie seraient corrélés.
Il n’y avait pas de différence observable entre les volumes tumoraux dans les groupes sporadiques et NF1. Indépendamment de la biologie, une tumeur de petit volume offre un meilleur pronostic en raison de la plus grande chance d’obtenir des marges de résection plus larges.
Nous avons constaté que les tumeurs affectant la proportion périphérique du membre supérieur étaient associées à la meilleure survie sur une analyse univariée. Il est intéressant de noter que les tumeurs situées dans le plexus lombo-sacré semblaient également avoir un pronostic favorable. Toutefois, ce groupe ne représentant que 11 % du total, il convient d’interpréter ce résultat avec prudence. Les tumeurs périphériques des membres inférieurs représentaient la plus grande partie des tumeurs du groupe NF1 (32%) et constituaient la majorité (58%) des tumeurs de grand volume. Ces cofacteurs de mauvais pronostic dans notre groupe de tumeurs des membres inférieurs font disparaître les différences de survie univariées spécifiques au site lors de l’analyse multivariée. D’autres études ont rapporté que les tumeurs situées à la périphérie plutôt qu’au centre avaient des taux de survie plus élevés. Cela est probablement dû au fait que ces tumeurs se prêtent mieux à une résection avec de larges marges ou peut-être parce qu’elles sont détectées plus tôt.
Récemment, des centres spécialisés ont utilisé la tomographie par émission de positons pour détecter la captation de18F-fluorodésoxyglucose (FDG PET) dans ces tumeurs. Fisher et al. ont montré que la TEP-FDG est un outil utile pour le suivi des patients NF1 cliniquement stables atteints de neurofibromesplexiformes, car elle permet de prédire lesquels sont les plus susceptibles de se développer rapidement par la suite. Brenner et al. ont également constaté que chez les patients NF1 atteints de MPNST, des prises plus élevées pendant la TEP-FDG étaient associées à une survie significativement plus faible, tandis que le classement histopathologique de la tumeur ne prédisait pas le résultat.
Le traitement définitif des MPNST implique l’ablation chirurgicale de la tumeur. Le traitement adjuvant ou néoadjuvant est de plus en plus envisagé mais il n’a pas été démontré qu’il améliorait systématiquement la survie. Seuls cinq patients de cette étude n’ont pas reçu une forme de traitement chirurgical.
Il est bien documenté que ces tumeurs peuvent s’étendre sur des distances considérables le long des nerfs et en cas de suspicion, une coupe congelée doit être effectuée aux limites proximales et distales de la résection nerveuse pour assurer des marges claires. Des marges chirurgicales adéquates ont été obtenues chez 31 des 118 patients (26%) et seulement 6% de ces patients ont développé une récidive locale de leur tumeur, contrairement à 30% des patients chez qui les marges de dégagement ont été jugées inadéquates. Lorsque la récurrence locale est survenue, elle a été associée à un résultat plus mauvais, mais la tendance n’a pas atteint la signification statistique. D’autres études rapportent que l’impossibilité d’obtenir un contrôle local de la tumeur est une association majeure avec l’échec du traitement et un mauvais résultat.
Tout patient atteint d’un MPNST en association avec la NF1 doit être soigneusement stadifié avant le traitement et doit être pris en charge par une équipe multidisciplinaire familiarisée avec les sarcomes des tissus mous et la NF1. Chez les patients qui ont été traités avec une intention curative et qui ont eu une résection marginale, les taux de récidive sont restés faibles 3/32. Par conséquent, nous recommandons que la surveillance postopératoire reste conforme aux directives actuelles du NICE sur les sarcomes et à la déclaration de la conférence sur la NF1.
Nous concluons que la NF1 étant un indicateur indépendant de mauvais pronostic dans les MPNST, nous recommandons que cela soit pris en compte lors de la stadification de la tumeur. Il peut être nécessaire d’avoir des systèmes de stadification séparés pour les tumeurs sporadiques et les tumeurs associées à la NF1 pour refléter cela. Comme le taux de survie dans le groupe NF dépendait du volume de la tumeur, le dépistage systématique de ces patients par TEP au FDG et/ou IRM peut être justifié, ce qui permet de les stadifier et de les contrôler le plus tôt possible.