Abstract

Le sarcome pléomorphe indifférencié (SPU) était auparavant connu sous le nom d’histiocytome fibreux malin (HFM). Ce sarcome survient préférentiellement dans les extrémités et l’espace rétropéritonéal ; l’UPS/MFH pulmonaire primaire est rare. Nous rapportons le cas d’une femme de 52 ans référée à notre hôpital pour dyspnée et toux sévère. La tomodensitométrie (TDM) thoracique a révélé une masse pulmonaire dans le lobe supérieur gauche et un épanchement pleural. La cytologie de l’épanchement n’a révélé aucune malignité ; cependant, la tumeur a rapidement augmenté de taille et les symptômes respiratoires de la patiente se sont aggravés. La tumeur occupait presque tout le lobe supérieur gauche et touchait le péricarde adjacent. Elle a subi une lobectomie supérieure gauche avec résection et reconstruction du péricarde. L’examen pathologique postopératoire de la pièce réséquée a révélé un sarcome pulmonaire indifférencié, pT4N0M1a stade IV A, et les analyses génétiques ont révélé la mutation v-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS). La dyspnée du patient est réapparue 1 mois après l’intervention, et le scanner a montré un épanchement pleural marqué. Une tomographie par émission de positons au 18F-fluorodésoxyglucose a montré une accumulation anormale et diffuse de 18F-fluorodésoxyglucose dans la cavité pleurale gauche. Nous avons initié cinq cycles de chimiothérapie à base de doxorubicine et d’ifosfamide, et le patient se porte bien sans récidive depuis 24 mois après un traitement multidisciplinaire comprenant une chirurgie suivie d’une chimiothérapie systémique combinée. Nous avons traité avec succès notre patient atteint d’UPS/MFH pulmonaire primaire en utilisant une approche multidisciplinaire, même si ce sarcome est de mauvais pronostic et insensible à la fois à la chimiothérapie et à la radiothérapie.

© 2020 Le(s) auteur(s). Publié par S. Karger AG, Bâle

Introduction

Le sarcome pléomorphe indifférencié (SPU) était auparavant connu sous le nom d’histiocytome fibreux malin (HFM), qui a été signalé pour la première fois par O’Brien et al. en 1964 . À la fin des années 1980, le MFH ne correspondait à aucune des catégories de sarcomes reconnues, mais il est ensuite devenu la plus grande catégorie de sarcomes. En 2013, le MFH a été déclassé en tant qu’entité diagnostique officielle et rebaptisé « sarcome pléomorphe indifférencié » par l’Organisation mondiale de la santé. L’UPS/MFH se manifeste dans les extrémités chez 16 % des patients et dans le rétropéritoine chez 68 % d’entre eux . L’UPS/MFH pulmonaire primaire est rare et hautement malin, et il n’existe pas de stratégie de traitement optimale ou consensuelle. Nous avons fait l’expérience d’un patient atteint d’une UPS pulmonaire primaire qui a obtenu une réponse complète à long terme avec une chirurgie suivie d’une chimiothérapie. Nous avons également réalisé un séquençage ADN de nouvelle génération du tissu de l’UPS/MFH de cette patiente.

Présentation du cas

Une femme de 52 ans a été adressée à notre hôpital en raison d’une dyspnée et d’une toux sévère. La tomographie thoracique réalisée lors de sa première visite a révélé une masse pulmonaire dans le lobe supérieur gauche avec un épanchement pleural (figure 1a). La cytologie de l’épanchement n’a révélé aucune malignité ; cependant, un mois seulement après sa visite, la tumeur avait rapidement augmenté de taille (Fig. 1b) et ses symptômes respiratoires s’étaient aggravés. À ce moment-là, la tumeur occupait presque tout le lobe supérieur gauche et touchait le péricarde adjacent. Elle a subi une lobectomie supérieure gauche avec résection et reconstruction du péricarde. Nous avons confirmé une dissémination pleurale localisée pendant la chirurgie, ce qui a été prouvé pathologiquement. La pièce réséquée mesurait 15 cm (taille maximale), et l’examen pathologique postopératoire de la pièce a montré une prolifération diffuse de cellules mixtes fusiformes et circulaires, très atypiques, disposées selon un schéma de croissance storiforme caractéristique (Fig. 2a). La coloration immunohistochimique a révélé que les cellules tumorales étaient positives pour la vimentine (Fig. 2b) et négatives pour les marqueurs épithéliaux. D’après ces résultats, elle a été diagnostiquée comme ayant un UPS, pT4N0M1a stade IV A. Les analyses génétiques par séquençage de l’ADN de nouvelle génération ont révélé une mutation positive de l’homologue viral oncogène du sarcome du rat de Kirsten (KRAS) v-Ki-ras2 (G12D) au codon 12 ; l’expression du ligand de mort programmée 1 (PD-L1) était inférieure à 1 %. Un mois après l’opération, une nouvelle tomodensitométrie a révélé un épanchement pleural marqué, et le patient a de nouveau souffert de dyspnée. La tomographie par émission de positons postopératoire au 18F-fluorodésoxyglucose a montré une accumulation anormale et diffuse de 18F-fluorodésoxyglucose dans la cavité pleurale gauche (Fig. 1c). Nous avons initié cinq cycles de chimiothérapie avec doxorubicine et ifosfamide, qui ont induit une myélosuppression de grade 3 et une neutropénie fébrile, en tant qu’événements indésirables. Le patient se porte bien sans récidive depuis 24 mois après un traitement multidisciplinaire avec une chirurgie suivie d’une chimiothérapie systémique combinée (Fig. 1d).

Discussion

L’UPS/MFH est un sarcome agressif des tissus mous provenant de cellules mésenchymateuses. L’UPS/MFH représente 5 à 10% des sarcomes chez les adultes de plus de 40 ans ; cependant, ce sarcome ne représente que 0,04 à 0,2% des tumeurs pulmonaires . Les symptômes de l’UPS/MFH pulmonaire primaire sont les suivants : douleur thoracique, dyspnée, toux, hémoptysie et perte de poids. Notre patient souffrait également de dyspnée et de toux sévère. Histologiquement, les tumeurs sont composées d’un arrangement storiforme de cellules hautement pléomorphes et fusiformes. L’UPS/MFH ne présente pas de résultats immunohistochimiques spécifiques permettant une sous-classification plus précise, et les cellules ne sont positives que pour la vimentine, chez la plupart des patients, comme chez notre patient. Qorbani et al. ont fait une brève revue de la littérature sur les UPS/MFH pulmonaires primaires de 85 patients qui avaient été rapportés dans la littérature anglaise depuis 1979. Nous avons ajouté deux rapports et notre patient à ce rapport précédent. 54 des 88 patients comprenaient les données complètes sur l’âge, le sexe, la localisation de la tumeur, la taille de la tumeur, les traitements, le statut des ganglions lymphatiques, la durée de survie et le pronostic. Nous avons ensuite résumé et analysé les données de l’UPS/MFH pulmonaire primaire de 54 patients. Les caractéristiques de ces patients sont présentées dans le tableau 1. Les probabilités de survie ont été estimées par la méthode de Kaplan-Meier. Une valeur p de <0,05 a été considérée comme statistiquement significative. L’analyse statistique a été réalisée avec SPSS version 21.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA). Sur les 54 patients, 33 étaient des hommes et 21 des femmes. L’âge des patients allait de 12 à 86 ans avec un âge moyen de 56,1 ans. La tumeur était localisée du côté droit chez 28 patients, du côté gauche chez 25 patients et des deux côtés chez un patient. La taille de la tumeur variait de 1,7 à 25 cm avec une taille moyenne de 7,3 cm. Les métastases des ganglions lymphatiques étaient positives chez 12 patients et négatives chez 42 patients. 48 des 54 patients ont reçu un traitement chirurgical, dont une lobectomie chez 35 patients, une pneumonectomie chez 8 patients et une autre résection chez 5 patients. Les taux de survie globale à 2 ans, 5 ans et 10 ans étaient respectivement de 46,4, 40,2 et 34,5 % (Fig. 3a). Les taux de survie globale à 5 ans dans le groupe sans métastase ganglionnaire et le groupe avec métastase ganglionnaire étaient respectivement de 48,7 et 16,7 %, avec une différence significative (p = 0,006) (Fig. 3b). D’après ces données, le statut ganglionnaire pourrait contribuer au pronostic de l’UPS/MFH pulmonaire primaire ainsi que du cancer du poumon. Le traitement efficace de l’UPS/MFH est la résection complète et la procédure chirurgicale appropriée est la lobectomie.

Peu de rapports ont évalué l’efficacité de la chimiothérapie, y compris la chimiothérapie combinée avec le cyclophosphamide, la vincristine, l’adriamycine et la dacarbazine . Edmonson et al. ont rapporté que la chimiothérapie combinée utilisant la doxorubicine et l’ifosfamide améliorait le taux de réponse et la survie sans progression. Cependant, le consensus concernant le traitement standard de l’UPS/MFH pulmonaire primaire n’a pas été établi. Bien que la chimiothérapie pour l’UPS/MFH ne soit généralement pas une modalité de traitement prometteuse, notre patient a obtenu une réponse complète à long terme, conformément au rapport d’Edmonson. Ce cas est encourageant pour les patients atteints d’UPS/MFH ; cependant, nous continuerons à suivre notre patient de près. Le traitement à la doxorubicine et à l’ifosfamide peut être plus susceptible de provoquer une myélosuppression que la doxorubicine seule, et notre patient a souffert d’une myélosuppression de grade 3 et d’une neutropénie fébrile ultérieure. Les médecins doivent recueillir et évaluer les données décrivant à la fois l’efficacité et les effets indésirables du traitement multidisciplinaire de cette entité rare.

Dans le cancer du poumon non à petites cellules, des progrès majeurs ont été réalisés dans le traitement avec l’avènement des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires tels que le nivolumab (anticorps anti-mort cellulaire programmée 1), le pembrolizumab (anticorps anti-PD-1), le durvalumab (anticorps anti-PD-L1), l’atezolizumab (anticorps anti-PD-L1) et l’ipilimumab (anticorps antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques). Chez les patients atteints de sarcomes avancés des os et des tissus mous, le pembrolizumab a montré une activité prometteuse dans l’essai SARC028 . Dans cet essai, des réponses au pembrolizumab ont été observées même en l’absence d’expression de PD-L1 ; cependant, les auteurs ont déclaré que le rôle de l’expression de PD-L1 dans le sarcome des tissus mous reste peu clair. Sur la base de cet essai, une nouvelle étude de phase II est en cours, qui évalue l’anticorps anti-PD-1 en monothérapie et la thérapie combinée antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) et anti-PD-1 pour les sarcomes UPS/MFH et les liposarcomes dédifférenciés résécables chirurgicalement. Nous pensons que ces immunothérapies seront des modalités de traitement prometteuses pour l’UPS/MFH dans un avenir proche ; cependant, un biomarqueur spécifique est nécessaire pour prédire l’efficacité et le pronostic des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires dans ce sarcome rare.

L’UPS/MFH est signalé comme ayant des mutations génétiques, qui sont responsables de la formation et de la progression de l’UPS/MFH pulmonaire primaire. Li et al. ont signalé que la fréquence de mutation du gène du complexe 2 de la sclérose tubéreuse était de 15,64 %, et que ce gène active la voie de la cible mammalienne de la rapamycine (mTOR). Li et al. ont rapporté un cas de mutation simultanée de KRAS et de la sous-unité alpha de la phosphatidylinositol 3-kinase p110 (PIK3CA). Serrano et al. ont également signalé que les voies RAS/protéine kinase activée par des agents pathogènes (RAS/MAPK) et phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/mTOR étaient activées chez la majorité des patients atteints d’UPS/MFH. KRAS est un proto-oncogène situé à 12p12.1, et un gène fréquemment altéré, avec des mutations survenant dans 17-25% de tous les cancers . L’activation constitutive des voies de signalisation des facteurs de croissance est responsable du maintien de l’agressivité et du phénotype tumoral, et parmi ces voies, les voies RAS/MAPK et PI3K/mTOR sont couramment à l’origine de stimuli oncogènes dans les sarcomes des tissus mous. Serrano et al. ont rapporté que RAS/MAPK était activé chez la majorité des patients atteints d’UPS, et que cette voie contribuait au comportement agressif de l’UPS/MFH. Compte tenu de ces résultats, l’état de santé de notre patient était excellent, tant avant qu’après la chirurgie. L’étude clinique de nouveaux agents ciblant la voie RAS/MAPK dans l’UPS/MFH, ainsi que dans d’autres tumeurs malignes, est nécessaire de toute urgence.

Conclusions

Notre patient atteint d’UPS/MFH pulmonaire primaire a obtenu une réponse complète à long terme après un traitement multidisciplinaire, même si ce sarcome a un mauvais pronostic et est insensible à la fois à la chimiothérapie et à la radiothérapie.

Remerciements

Les auteurs remercient M. Takashi Sato, Mme Miho Sagawa et Mme Michie Kojimahara du département de pathologie, du centre médical d’Aizu, de l’université médicale de Fukushima pour leur excellent travail technique et leur soutien, ainsi que le Dr Jane Charbonneau, DVM, du groupe Edanz (www.edanzediting.com/ac) pour avoir édité une version préliminaire du manuscrit.

Déclaration d’éthique

La nécessité d’une approbation éthique a été levée pour ce rapport de cas. Le consentement écrit a été obtenu du patient pour subir les procédures décrites dans ce rapport. Le consentement écrit a été obtenu du patient pour la publication de ce rapport de cas et des images qui l’accompagnent.

Déclaration de divulgation

Les auteurs n’ont aucun conflit d’intérêts à déclarer.

Sources de financement

Cette recherche n’a reçu aucune subvention spécifique d’organismes de financement des secteurs public, commercial ou à but non lucratif.

Contributions des auteurs

M.H. a recueilli et assemblé les données, et a rédigé l’article. H.Y., K.M., I.O., N.S., T.S., H.U., S.Y. et H.H. ont participé à la collecte des données. H.S. a participé à la rédaction de l’article et a finalement approuvé l’article. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

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