Introducción

El mieloma múltiple (MM) es un trastorno neoplásico de las células plasmáticas que se caracteriza por la proliferación de células plasmáticas clonales en la médula ósea, la presencia de proteínas monoclonales en la sangre o la orina y la disfunción de órganos asociada (1). El MM es la segunda neoplasia maligna más frecuente de la sangre, que representa aproximadamente el 1% de las enfermedades neoplásicas y el 13% de los cánceres hematológicos (1, 2). Durante las últimas décadas, el MM ha causado un número creciente de muertes en todo el mundo. Sin embargo, la información sobre la epidemiología y la carga de la enfermedad del MM era limitada, especialmente en los países en desarrollo (3).

Se ha informado de que los países desarrollados tienen una incidencia y una prevalencia del MM mucho mayores que los países en desarrollo. Tres áreas de alta incidencia en el mundo son América del Norte, Australia y Europa Occidental, con incidencias que oscilan entre 3 y 6 por cada 100.000 personas-año, así como la prevalencia a 5 años que oscila entre 7 y 14 por cada 100.000 habitantes (3-5). Estudios anteriores indicaron que los asiáticos muestran una incidencia relativamente menor que los caucásicos (1, 6). Las incidencias notificadas por los estudios japoneses y coreanos fueron de 2,0 y 1,5 por 100.000 personas-año, respectivamente, y las correspondientes prevalencias a 5 años fueron de 5,4 y 3,9 por 100.000 habitantes, respectivamente (4, 7). Sin embargo, los estudios epidemiológicos de las estadísticas de MM no fueron consistentes en China. Tres estudios consecutivos realizados en Taiwán de China implicaron una cifra cercana a la de Japón o Corea (8-10), mientras que los resultados de China continental mostraron tasas mucho más bajas (4, 11). Sin embargo, los estudios existentes se limitaron a una sola ciudad (11) o a calcular las tasas basándose en el resultado compuesto de MM, enfermedades inmunoproliferativas malignas y algunos otros linfomas de células B (4, 11). Además, no se disponía de más estudios epidemiológicos para estimar las tasas entre diferentes géneros, edades y grupos geográficos en China continental.

Este estudio se realizó para proporcionar estimaciones recientes de la prevalencia e incidencia del MM en China continental y para investigar sus patrones entre géneros, edades y grupos geográficos.

Materiales y métodos

Población de estudio

Los datos del estudio actual procedían de la base de datos del seguro médico nacional entre el 1 de enero de 2012 y el 31 de diciembre de 2016 con una población representativa a nivel nacional que cubría ~0,51 mil millones de residentes en 23 provincias (alrededor del 58,5% de la población urbana de China). Se requirió información detallada de los individuos sobre el diagnóstico de la enfermedad para identificar los ingresos de MM. Se excluyeron las ciudades sin información sobre el código de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE) o el texto del diagnóstico de la enfermedad. Por último, no se incluyeron ocho provincias debido a las exenciones de la política de notificación (Fujian y Tíbet), a que sólo cubrían un tipo de seguro (Tianjin), a que faltaba información o a que había un problema de notificación de datos anormales sobre información crucial, por ejemplo, el diagnóstico primario (Pekín, Shanghai, Sichuan, Ningxia, Hebei). Existen dos programas principales de seguro médico en el área urbana de China: el Seguro Médico Básico para Empleados Urbanos (UEBMI) para los empleados y jubilados urbanos y el Seguro Médico Básico para Residentes Urbanos (URBMI) para los residentes urbanos sin empleo formal. Hasta 2016, la cobertura del UEBMI y el URBMI en residentes urbanos alcanzó hasta el 95% (12). Se utilizó información de reclamaciones de la base de datos del UEBMI y el URBMI. Todos los registros de reclamaciones para este estudio fueron anónimos. El protocolo del estudio fue aprobado por el comité de revisión ética del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Pekín (IRB. Nº: IRB00001052-18012), y renunciaron al requisito de consentimiento. El diagrama de flujo del estudio puede verse en la Figura 1.

Recogida de datos para la UEBMI y la URBMI

Los registros médicos se mantendrán en la base de datos siempre que los pacientes hayan proporcionado la tarjeta del seguro nacional para el servicio médico, sin importar el importe que los pacientes hayan pagado finalmente. Tanto las bases de datos de la UEBMI como las de la URBMI se actualizaban en general mensualmente a nivel de ciudad. Los ingresos hospitalarios para cada condición de salud se identificaron a partir de los diagnósticos primarios (texto del diagnóstico de la enfermedad o código CIE). Se aplicó el procesamiento del lenguaje natural para normalizar el texto o el código con un diccionario de posibles MM definidos por clínicos de prestigio.

Identificación de casos de MM

El MM se definió utilizando la CIE-9 (203.0), la CIE-10 (C90.051, C90.002, C90.001 y C90.003+), códigos morfológicos de la CIE para Oncología, 3ª edición (CIE-O-3) (9732/3) y términos médicos en chino, como enfermedad de Kahler, mieloma múltiple, mielomatosis, mieloma de células plasmáticas y mieloma renal. Para minimizar la posibilidad de que se pierdan pacientes con MM, construimos un algoritmo relativamente poco preciso para extraer posibles pacientes con MM con la técnica de coincidencia de cadenas difusas, utilizando «203.0», «C90», «9732», «Kahler», «cáncer de médula ósea» y «mieloma» como palabras clave. A continuación, dos investigadores revisaron de forma independiente los diagnósticos de cada posible paciente con MM. Los criterios de exclusión de los pacientes incluían (1) leucemia de células plasmáticas, (2) plasmocitoma extramedular, incluyendo sarcoma de células plasmáticas, tumor maligno de células plasmáticas NOS, plasmocitoma NOS y mieloma solitario, (3) mieloma endotelial y (4) mieloma primario. Si los elementos de diagnóstico con MM contenían palabras como «indeterminado», «incertidumbre», «posible» y «sospechoso», los pacientes también se categorizaron como un subgrupo denominado «pacientes sospechosos» utilizado para el análisis de sensibilidad.

Persona-Tiempo en Riesgo

La fecha de inicio del MM se definió de acuerdo con la fecha de la primera reclamación relacionada con el MM (es decir, una reclamación con una definición de MM coincidente con el diagnóstico) el 1 de enero de 2012 o después. La fecha del primer inicio del MM también estableció el año índice. Los años anteriores al año índice se definieron como libres de MM y los años posteriores al año índice se definieron como MM prevalente. Para la incidencia, el tiempo de observación comenzó en la fecha de entrada en el régimen de seguro médico o el 1 de enero de 2016, lo que fuera más tardío para cada afiliado. Los pacientes que tuvieron MM antes del 1 de enero de 2016 fueron excluidos para el cálculo de la incidencia. El tiempo de riesgo de la persona continuó acumulándose hasta la nueva aparición de MM, la cancelación de la inscripción en el plan de seguro médico o el corte del estudio (31 de diciembre de 2016).

Análisis estadístico

Ambas tasas se estimaron mediante un enfoque de dos etapas comúnmente utilizado. En la primera etapa, la prevalencia y la incidencia de MM se calcularon en cada provincia de la siguiente manera: En el análisis primario, el denominador (N) para calcular la prevalencia de MM fue el número total de sujetos de cada provincia inscritos de forma continua en la UEBMI o en la URBMI durante el periodo de estudio. El numerador (M) fue el número de pacientes con MM estimado en la población del denominador en cada provincia, teniendo en cuenta el problema de los valores perdidos. En concreto, la población total inscrita en cada provincia puede dividirse en tres grupos: sujetos que no utilizan ningún servicio médico (es decir, sin registros de reclamaciones médicas, N1), sujetos con información completa sobre el servicio médico (N2), y sujetos con registros de utilización del servicio médico pero con información faltante sobre el diagnóstico del servicio médico (N3). Se observó el número de pacientes con MM (M2) en los sujetos con información completa en el servicio médico (N2). Teniendo en cuenta que el motivo de la falta de diagnóstico del servicio médico se debía generalmente a cuestiones administrativas en las ciudades a nivel de prefectura, asumimos que la probabilidad de tener MM no estaba asociada al estado de falta de los elementos de diagnóstico de los participantes. Por lo tanto, se estimó el número total de casos de MM como (N2 + N3)M2/N2. Además, se estimó el número de casos de MM en cada subgrupo de diferente tipo de seguro, año natural, sexo y grupo de edad.

La incidencia de MM sólo se estimó en 2016 y se calculó dividiendo el número de nuevos casos de MM por el total de personas-tiempo de riesgo en 2016. Cinco provincias, incluyendo Liaoning, Guangxi, Hainan, Guizhou y Gansu, fueron excluidas para la estimación de la incidencia debido a su limitado tiempo con registros (<5 años). También se calcularon los IC del 95% de todas las tasas basándose en la distribución de Poisson. En la segunda etapa, las estimaciones medias nacionales o regionales de ambas tasas se obtuvieron combinando las estimaciones específicas de cada provincia mediante un metanálisis de efectos aleatorios.

La prevalencia y la incidencia también se estimaron por sexo, edad y región geográfica (este, norte, noreste, noroeste, centro-sur y suroeste) (13). Se estimaron dos tasas ajustadas por edad mediante los datos de población mundial de Segi y del censo de China de 2000, respectivamente, y para compararlas con otros estudios. Se utilizó la prueba t de Student para las variables continuas y la prueba chi-cuadrado para las variables categóricas en las comparaciones entre pacientes hombres y mujeres. Todas las pruebas estadísticas son de dos caras y P < 0,05 se considera estadísticamente significativo. Todos los análisis estadísticos se realizaron con la versión 15.0 de Stata.

Análisis de sensibilidad

Se realizaron análisis de sensibilidad para evaluar la solidez de los resultados: (1) se incluyeron todos los casos sospechosos de MM, (2) sólo se incluyeron los casos observados que se conocen como subestimación para evaluar el límite inferior de las tasas, y (3) se excluyó el 10% superior de las provincias con tasa de diagnóstico ausente. En el meta-análisis, también se utilizó el número observado de casos de MM en cada provincia como pesos para considerar el efecto de la variación en la tasa de diagnóstico faltante entre las provincias.

Resultados

De 2012 a 2016, hubo ~0,51 mil millones de inscritos en la base de datos (Tabla 1). La estructura básica de la población de la UEBMI y de la URBMI era significativamente diferente en cuanto a la distribución por sexo y edad. Un total de 24.759 tenían diagnóstico confirmado de MM durante el período de estudio, y sólo 238 pacientes tenían diagnóstico de sospecha de MM. Por lo tanto, sólo nos centramos en los pacientes con MM confirmado en los análisis posteriores. En general, el 58,68% de los pacientes eran varones, y la edad media (DE) de los pacientes varones y mujeres era de 58,43 (14,2) y 57,0 (14,6) años, respectivamente (Tabla 2).

Prevalencia

La prevalencia nacional fue de 6,88 por cada 100.000 habitantes (IC del 95%; 5,75-8,00) (Figura 2). La prevalencia fue siempre mayor en los hombres que en las mujeres, es decir, 7,89 por 100.000 habitantes (IC 95%; 6,52-9,26) para los hombres y 5,79 (IC 95%; 4,85-6,73) para las mujeres, respectivamente (Figura 2). La prevalencia variaba según la edad, con una forma de campana que alcanzaba un máximo entre los 55 y los 74 años en ambos sexos (Figura 2). La tasa más alta se dio en los pacientes de 70-74 años para cada género, con valores de 36,61 por 100.000 habitantes y 24,72 por 100.000 habitantes para hombres y mujeres, respectivamente (eTabla 1). Si se comparan los pacientes de menos y más de 60 años, la prevalencia se duplicó con creces y la diferencia de género se amplió en el grupo de mayor edad (eTabla 1). El norte y el este de China presentaban tasas de MM relativamente más elevadas que el resto de zonas (eTablas 2, 3).

Incidencia

La incidencia nacional de MM en 2016 fue de 1,60 por 100.000 personas-año (IC del 95%; 1,28-1,92) (Figura 3). La tasa de incidencia fue de 1,84 por 100.000 personas-año (IC 95%; 1,48-2,20) para los hombres y de 1,30 (IC 95%; 1,01-1,59) para las mujeres, respectivamente (Figura 3). También se demostró que la incidencia aumentaba considerablemente después de los 55 años de edad para ambos sexos. Sin embargo, la incidencia de MM se mantuvo elevada hasta la edad de 70-74 años en los varones, mientras que en las mujeres se produjo un descenso inmediato a partir de entonces (Figura 3). En comparación con los pacientes menores de 60 años, la incidencia de los mayores era más del doble. La diferencia de género se amplió en el grupo de mayor edad (eTabla 4). El noreste y el este de China presentaron tasas de MM ligeramente superiores a las del resto de zonas (eTablas 2, 3).

Las tasas estandarizadas

De 2012 a 2016, la prevalencia media global para la población mundial estandarizada de Segi (WSR) fue de 5,68 por cada 100.000 habitantes (IC del 95%, 5,64-5,72), con 6,32 (IC del 95%, 6,26-6,38) en hombres y 4,84 (IC del 95%, 4,78-4,90) en mujeres, respectivamente. Mientras, la incidencia estandarizada por WSR en 2016 fue de 1,15 por 100.000 personas-año (IC 95%, 1,11-1,19), con 1,33 (IC 95%, 1,27-1,39) en varones y 0,95 (IC 95%, 0,91-1,00) en mujeres, respectivamente (Tabla 3).

La prevalencia estandarizada por los datos del censo de población de China de 2000 fue de 5,81 por 100 000 habitantes (IC del 95 %, 5,77-5,85), con 6,40 (IC del 95 %, 6,34-6,46) en los hombres y 4,94 (IC del 95 %, 5,77-5,85) en las mujeres, respectivamente. Mientras tanto, la incidencia correspondiente en 2016 fue de 1,17 por 100.000 personas-año (IC del 95%, 1,13-1,21), con 1,35 (IC del 95%, 1,29-1,41) en los hombres y 0,98 (IC del 95%, 0,93-1,03) en las mujeres, respectivamente.

Análisis de sensibilidad

Se obtuvieron estimaciones ampliamente similares si incluimos todos los casos sospechosos de MM. Los límites inferiores de las tasas globales fueron de 3,47 (IC del 95%, 2,73-4,20) para la prevalencia y de 0,85 (IC del 95%, 0,70-0,99) para la incidencia si utilizamos sólo los casos observados, que se sabe que están subestimados. Diferentes métodos de meta-análisis proporcionaron una estimación ligeramente superior de la prevalencia, mientras que dieron una estimación similar de la incidencia (eTabla 5).

Discusión

En este estudio nacional, dilucidamos tres hallazgos principales. En primer lugar, durante 2012-2016, la prevalencia media ajustada por edad estimada en China continental fue de 5,68 por 100.000 habitantes, y la incidencia fue de 1,15 por 100.000 personas-año en 2016. Estas estimaciones mostraron que tanto la prevalencia como la incidencia eran significativamente inferiores a las de América del Norte, Australia y Europa Occidental (3, 4), pero estaban en el mismo rango que las de Japón o Corea (4, 7). Las tasas actuales fueron más del doble que en GLOBAOCAN 2012, con una incidencia de 0,56 por 100.000 personas-año y una prevalencia de 1,2 por 100.000 habitantes, pero más cercanas a los resultados recientes de GLOBOCAN 2018 con la incidencia de 0,92 por 100.000 personas-año y la prevalencia de 2,1 por 100.000 habitantes para China (4, 14). Nuestros resultados actuales seguían siendo inferiores a la incidencia media de 2,21 por 100.000 personas-año de 2011 a 2012 en Taiwán, que tiene una mayor proporción de población de edad avanzada que en el continente (9, 10). Aunque los asiáticos, incluidos los chinos, muestran una incidencia relativamente menor que los caucásicos (4, 15), el número real de incidentes de pacientes con mieloma múltiple en Asia seguía siendo mayor debido a la enorme población. Los varones tenían más probabilidades de padecer MM que las mujeres, con un riesgo 1,40 veces mayor. Esto concuerda con estudios anteriores en Asia y otras razas (2, 8-10, 16).

En nuestro estudio, la prevalencia del MM varió según las zonas geográficas de China. Cabe destacar que el norte de China y el este del país presentaron tasas relativamente más altas de MM que el resto de las zonas. Las diferencias en los antecedentes genéticos, la cultura, el clima y los patrones de estilo de vida podrían contribuir a las disparidades entre regiones (3, 8, 17-19). Por ejemplo, una posible explicación de las tasas más bajas en las zonas del sur podría ser la estatura relativamente más baja de sus residentes. Estudios anteriores informaron de un modesto aumento del riesgo para los individuos más altos (20-23). Es necesario seguir investigando y encontrar las causas.

En segundo lugar, la edad media de los pacientes chinos con MM era de 58 años, unos 10 años menos que la de los caucásicos. Tres cuartas partes de los pacientes fueron diagnosticados por encima de los 49 años de edad. Esto coincidía con estudios epidemiológicos anteriores en China (9, 24). Esta edad era incluso ligeramente inferior a la de los pacientes de Japón, Corea y Taiwán de China (24). La disparidad étnica podría ser una posible razón de esta gran diferencia (3), teniendo en cuenta que la geometría, la calidad y la resistencia de los huesos difieren entre los asiáticos y los caucásicos (25, 26). Otra explicación que también debe tenerse en cuenta es que la edad de diagnóstico del MM parece estar estrechamente relacionada con la esperanza de vida media en las regiones correspondientes (24). De hecho, la edad actual de diagnóstico en China es muy similar a la de Estados Unidos hace unos 20 años (2). Por lo tanto, en el contexto del envejecimiento de la población en los países en desarrollo, incluida China, en el futuro aparecerán más pacientes de edad avanzada con MM en los países en desarrollo. En consecuencia, el MM será uno de los cánceres en el punto de mira en esos países de bajos recursos pero poblados, tanto desde el punto de vista médico como socioeconómico.

En tercer lugar, se observó un aumento drástico de la incidencia de MM en las mujeres chinas del grupo de edad de 55-59 años. Hubo una clara diferencia entre hombres y mujeres en cuanto al patrón de incidencia, es decir, la incidencia de MM se mantuvo alta hasta la edad de 70-74 años en el caso de los hombres, mientras que se produjo un descenso inmediato a partir de entonces en el caso de las mujeres. También se observó un ascenso similar en América, Europa y Australia (15, 27, 28). Sin embargo, el riesgo de MM para las poblaciones occidentales siguió aumentando a partir de entonces y alcanzará su punto máximo hasta 10-15 años después (8, 10, 15, 27, 28). No se dispone de datos de incidencia específicos para mujeres de 55-59 años en otras regiones asiáticas. Dos de los estudios mencionados en Taiwán no subdividieron este grupo de edad (8, 10). Este dramático aumento del grupo de edad específico es digno de mención teniendo en cuenta que este grupo de edad es de especial interés debido a que la mayoría de las mujeres chinas tienen la menopausia poco después. Esto puede sugerir un papel de los estrógenos en las neoplasias hematológicas, incluido el MM (29). Existen varias interacciones de la hormona reproductiva con el sistema inmunitario en las mujeres (30). El microambiente de la médula ósea es un reservorio de células inmunitarias, mientras que la proliferación y la supervivencia de las células del MM dependen de factores producidos por las células del microambiente óseo. Se justifica la realización de más investigaciones para examinar su posible mecanismo fisiopatológico.

Este estudio tiene varios puntos fuertes. Se trata de una muestra grande y representativa a nivel nacional de la población china continental, lo que garantiza la estimación de ambas tasas de una enfermedad rara. Nos permitió no sólo proporcionar la estimación global de las dos tasas, sino también explorar los patrones de edad y género de las tasas, así como las variaciones geográficas entre los países. Este estudio también tiene varias limitaciones. En primer lugar, la diversa proporción de variables relacionadas con el diagnóstico que faltan podría haber afectado a las estimaciones. Sin embargo, se realizaron varios análisis de sensibilidad para explorar las posibles influencias de las estimaciones. Especialmente, los límites inferiores de las tasas se presentaron utilizando sólo los casos observados de MM, lo que podría facilitar la interpretación de los resultados. En segundo lugar, la base de datos del seguro médico básico no tenía información detallada sobre las biopsias, los datos de laboratorio, el estadio del tumor y la causa de la muerte. Los pacientes extraídos con MM eran generalmente casos diagnosticados. Esto excluía la posibilidad de confirmar los casos de MM desconocidos a partir de las pruebas de laboratorio. En tercer lugar, los nuevos casos de MM para la estimación de la incidencia se definieron como libres de enfermedad durante 4 años antes de la reclamación del índice, lo cual puede no ser suficiente. Sin embargo, un estudio de la Red de Mieloma informó de que la mediana de supervivencia global de los pacientes con MM en los países asiáticos, incluida China, era de 47 meses (24), lo que coincidía con nuestros resultados de que la relación entre prevalencia e incidencia era de aproximadamente 4,9. Por último, se excluyeron algunas provincias; no pudimos describir las características de las poblaciones excluidas debido a la falta de información. Además, algunas poblaciones urbanas, como los estudiantes universitarios y los soldados militares, no se incluyeron en el estudio porque tienen diferentes tipos de seguro médico. Su exclusión podría haber afectado a las estimaciones.

La prevalencia y la incidencia del MM fueron significativamente inferiores a las de América del Norte, Australia y Europa Occidental, pero estuvieron en el mismo rango que las de Japón o Corea. Los pacientes chinos con MM eran más jóvenes. Se observó una incidencia significativamente alta de MM en las mujeres chinas del grupo de edad de 55-59 años justo después de la menopausia. Se justifican más investigaciones para examinar el posible mecanismo fisiopatológico.

Declaración de disponibilidad de datos

Los conjuntos de datos analizados en este artículo no están disponibles públicamente. Las solicitudes de acceso a los conjuntos de datos deben dirigirse a Siyan Zhan, [email protected].

Declaración ética

El protocolo del estudio fue aprobado por el comité de revisión ética del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Pekín (IRB. Nº: IRB00001052-18012), y renunciaron al requisito de consentimiento.

Contribuciones de los autores

SZ, XH, JLi, SW, JLu, YL y PG: concepción y diseño del estudio. JW, LX, JF, SW, JLu, YL, LL, PG y SZ: adquisición, análisis o interpretación de los datos. SW y PG: redacción del manuscrito. SW, LX, JF y PG: análisis estadístico. XH, SZ y PG: supervisión.

Financiación

Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (91646107, 91846112, 91546120).

Conflicto de intereses

JL fue empleado de la empresa Takeda (China) International Trading Co, Ltd y sólo contribuyó al concepto del estudio.

Los restantes autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un potencial conflicto de intereses.

Material complementario

El material complementario de este artículo puede encontrarse en línea en: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2019.01513/full#supplementary-material