Los pueblos nativos americanos, probablemente los chumash y los tongva, ocuparon periódicamente la isla de Santa Bárbara durante milenios. Se han documentado yacimientos arqueológicos que datan de hace 4.000 años en la isla, que puede haber servido como punto de parada o refugio para los viajeros entre el continente y las otras Islas del Canal.
La isla fue bautizada por el explorador español Sebastián Vizcaíno, que avistó la isla el 4 de diciembre de 1602, fiesta dedicada a Santa Bárbara. El Servicio Geodésico Nacional de EE.UU. inspeccionó la isla en la década de 1850. Pescadores y cazadores de focas ocuparon la isla, incluyendo a H. Bay Webster cerca de Webster Point, hasta que el gobierno federal arrendó la isla a J.G. Howland en julio de 1909 por un periodo de 5 años. Alvin Hyder asumió el siguiente arrendamiento de 5 años. A partir de 1916, la isla fue ocupada por los hermanos Hyder, Alvin, Clarence y Cleve, con sus familias. Criaron ovejas hasta que abandonaron la isla en 1922. Los únicos otros individuos que arrendaron la isla, antes de que pasara a formar parte del monumento nacional en 1938, fueron Arthur McLelland y Harry Cupit de 1929 a 1932.
En 1852, Charles Melville Scammon, en el bergantín Mary Helen, cazó elefantes marinos del norte y leones marinos en la isla de Santa Bárbara. En diciembre de 1934, la goleta de vapor California pasó una semana anclada frente a la isla, procesando ballenas azules, de aleta y cachalotes capturados por sus dos cazadores de ballenas a vapor Hawk y Port Saunders.
La Junta del Faro de los Estados Unidos erigió una baliza en el lado noroeste de la isla en 1928, seguida por la adición de una segunda baliza en la esquina suroeste en 1934. La Guardia Costera de los Estados Unidos se hizo cargo del mantenimiento y sustituyó la torre del noroeste por una torre de acero, alimentada por energía solar, en 1980. Desde 1942 hasta 1946, la Marina de los Estados Unidos construyó una estación de vigilancia costera en la isla, y en la década de 1960 construyó una estación de seguimiento fotográfico, pero a mediados de la década de 1960 ya había abandonado la isla.:189-191