La esclerosis hipocampal (HS) o esclerosis del cuerno de Ammon consiste en la pérdida de neuronas en el núcleo dentado y la capa piramidal del hipocampo con gliosis variable. Se reconocen cuatro patrones de HS, siendo el más común el que afecta a los subcampos CA4 (folio final) y CA1 (sector de Sommer) de la capa piramidal. Estas lesiones provocan un encogimiento del hipocampo que puede ser detectado por IRM. Además de las convulsiones, la HS se observa en una proporción significativa de pacientes con enfermedad de Alzheimer y otras demencias.

La patogénesis de esta lesión ha sido objeto de una discusión de «el huevo o la gallina» durante más de 100 años. Algunos autores proponen que la HS es la causa de las convulsiones y otros que es el resultado de las mismas. Los defensores del primer punto de vista argumentan que el hipocampo se daña en las primeras etapas de la vida por una lesión en el nacimiento, convulsiones febriles complicadas y otros eventos, y que este daño lo hace propenso a las convulsiones. A diferencia del neocórtex, el hipocampo sigue desarrollándose después del nacimiento y es más vulnerable a estas lesiones. En algunos casos de TLE, hay una historia de convulsiones febriles y otros insultos, pero en la mayoría de los casos no se puede obtener dicha historia. Por otro lado, también existe un fuerte apoyo a la idea de que la HS es secundaria a las convulsiones, especialmente al estado epiléptico. Los experimentos con animales y las observaciones en humanos muestran que incluso una sola convulsión puede causar daños neuronales y que estos daños pueden producirse sin convulsiones, son acumulativos y se correlacionan con la duración y la gravedad de la anormalidad eléctrica. La HS también se observa en pacientes con convulsiones derivadas de tumores cerebrales, displasias corticales y otras lesiones cerebrales. Sin embargo, algunos pacientes con convulsiones y estado epiléptico no tienen SA.