“We used to think our fate is in our stars.” (私たちはかつて、自分の運命は星の中にあると考えていました。) 今、私たちは、大部分が、私たちの運命は私たちの遺伝子の中にあることを知っている。” J. D. Watson, quoted in Time magazine, 20 March 1989 (ref. 1).

二重らせんは、その単純さと美しさにおいて、現代の生物学と社会の究極のモダンなアイコンであると言えるでしょう。 その発見は、遺伝学の古典的な繁殖の定義と近代的な機能の定義の間に橋をかけ、遺伝学を生化学、細胞生物学、生理学と永久に結合させたのである。 DNA の構造は、突然変異や変異、変化、種の多様性、進化、遺伝を即座に説明するものであった。 しかし、環境が遺伝子レベルでどのように相互作用するかを理解するためのメカニズムを自動的に提供したわけではなかった。 これまでのところ、ヒトの遺伝学者が最も得意としてきたのは、単一遺伝子の疾患であり、その生物学的基盤、すなわち推定される作用は、遺伝のパターンから予測することができたからである。 メンデル病は通常、単一の遺伝子の変異によって引き起こされ、その結果、識別可能な病状が生じ、その遺伝は世代を超えて容易に追跡することができる

ヒトゲノムの画期的な配列決定は、ヒト疾患における遺伝子の役割について、いくつかの重要な教訓をもたらした。 注目すべきは、特定の遺伝子における変異が特定の生物学的変化をもたらし、複数の遺伝子における変異が「メンデル遺伝」に従う同一の特性セットをもたらすことは稀であることである。 さらに、突然変異の配列多様性は大きく、その結果、個々の突然変異はほとんど稀で、比較的均一な世界的分布を示す

しかし、少数の例外も存在する。 いくつかの劣性突然変異（遺伝子の両方のコピーが変化した場合にのみ人に影響を与える突然変異）は、特定の集団で驚くほどよく見られる。 このような一般的な突然変異のパターンに反した現象は、オールド・オーダー・アーミッシュ2 のように孤立した集団で偶然頻度が増加した場合と、鎌状赤血球貧血を引き起こす一方でマラリアに対する防御効果を持つ遺伝子突然変異のように、1つのコピーで有害な突然変異が防御効果を持つ場合に生じます3。 これらの例は、特定の民族の人類史、地理学、生態学が、現在の分子疾患負担の理解に関連していることを示している4。

90年以上にわたって、DNA変異と膨大な種類の単一遺伝子疾患との関連は、ヒト疾患がDNA二重らせんの欠陥に起因するという考え方を繰り返し強調してきた（例えば、ヒト遺伝子と遺伝性疾患のカタログを提供しているhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/のオンラインMendelian Inheritance in Manデータベースを見てほしい）。 では、すべての病気や形質が、それぞれ何らかの家族的、帰属的な遺伝的要素を持ち、二重らせんの壊れた部分によって引き起こされると示唆するのは、あまりにも外挿的でしょうか。

我々の運命はDNAにコードされているのか？

ワトソンの遺伝的アフォリズムである人間の病気は本当に正しいのだろうか？ 遺伝学の興奮、そしてヒトゲノム配列の医学的重要性の認識は、まれなメンデル病ではなく、一般的な慢性疾患の理解という約束に釘付けにされています。 理論的には、単一遺伝子の疾患を特定するのに成功したアプローチを、癌、心臓病、精神疾患など、世界的な罹患率と死亡率の共通の原因に適用することができればと思うかもしれない。 9157>

現実には、一般的な疾患の突然変異の同定に向けた進歩は遅く、最近になってようやくいくつかの成功例が見られるようになりました6。 現在では、遺伝子は一般的な疾患の起源の一因であるが、その変異は、単一遺伝子の変異のより身近で決定論的な特徴とは異なる性質を持っているはずであることが理解されている。 実際、基礎となる遺伝子は多数存在し、単一の遺伝子が大きな役割を果たすことはなく、これらの遺伝子内の変異は一般的で、小さな遺伝的効果（いずれも必要または十分ではない7）を付与している可能性があります。 9157>

DNAと環境の相互作用

遺伝学者が共通の疾患遺伝子を容易に特定できないことは、育成の重要性を立証するものと見なされてきた。 これは単純すぎる。自然と育成の影響をきれいに分けることはできず、育成がDNAとその産物への作用を通じて生物学にとって重要であることは明らかである。 環境は何らかのメカニズムで重要な遺伝子の制御に影響を与えるはずであり、別の見方をすれば、突然変異だけが遺伝子機能を変化させる要因ではないのです。

がん研究の学術文献は、遺伝性と後天性の異質な起源を持ちながらも、特定の腫瘍は特定の遺伝子セットの発現（活性）を変化させて初めて発症することを明らかにしています10。 つまり、さまざまな曝露や変異が協同して特定の遺伝子の活性を変化させ、その結果、細胞代謝の正確な側面を阻害するのである。 概日リズムの調節も、外部環境からの合図がDNAの機能に影響を与える例である11。

このように、二重らせんは、直接的にも間接的にも環境と必然的に相互作用し、私たちを病気の素因にしたり、病気から守ったりする。 複数の遺伝子の摂動が疾患の原因となる場合、これらの遺伝子の活性は、その機能を変化させる突然変異と環境暴露の任意の組み合わせによって影響を受ける可能性がある。 9157>

環境の役割を否定するのではなく、直接的に受け入れ、それによって「遺伝的」という言葉の意味を拡大するのが私たちの考えです。 また、遺伝子の制御、特に遺伝子とその産物が外部からの合図によってどのように調節され、ヒトの病気においてどのように恒常性が乱されるのかを理解するために、まだやるべきことがあることを強調している。 人間はそれぞれ、ユニークなゲノムとユニークな経験の産物である。 病気の原因に効果的に介入するためには、その両方を理解する必要がある＜9157＞ ＜4135＞ 医学への影響＜9157＞ ＜4135＞ 実際のところ、これは何を意味するのだろうか。 ヒトの形質における遺伝子の量的役割の評価は、主に一卵性双生児と二卵性双生児を対象とした研究から得られている（図1）。 この尺度によれば、一般的な疾患はすべて「遺伝的」な基盤を持っているが、その寄与は、一部の癌や多発性硬化症ではわずかであり、糖尿病、心臓病、片頭痛、喘息では中程度、乾癬などの疾患では高いなど、さまざまである12。 もちろん、生涯に渡る環境要因は、個人が病気を発症する確率に影響します。

議論のために、ある疾患を引き起こす関連遺伝要因と環境要因がすべて特定されたと仮定しましょう。 遺伝的変異と環境の関係を理解することは、遺伝学に関する現在流行の多くの考え方が単純化されていることを示唆しています。特に2つは、遺伝子診断の「バーコード」ビューと「正しい患者には正しい薬を」です。

一般的な遺伝的変異は、配列内の所定の位置にアデニンまたはグアニン塩基、あるいはシトシンまたはチミン塩基という本質的に2値である。 このため、遺伝的個性を二値パターン、いわゆる個体ごとの「バーコード」として定義してしまう傾向があるのは残念なことです。 遺伝子変異の中には、病気に対する感受性を示すものもありますが、それらは通常、ある病気に罹患していることの確実性よりもむしろリスクを示すものです。 しかし、ヒトの DNA バーコードは、確実性はなく、確率のみで、起こりうる結果についての不快な、おそらくは耐え難いほどの知識を提供することになります。 同様に、社会もこのような情報にどのように対応したらよいのか分からず、遺伝的差別が懸念されている13。 いずれにせよ、医学における予測革命を可能にするためには、多くの作業が必要です。 これは、特に製薬業界において、ファーマコゲノミクス（ゲノムスケールの理解を医薬品開発に応用すること）の叫びであり、薬物代謝酵素の変異に関する理解が過去20年間で爆発的に進んだことは疑いのないところである14。 もし、重要なDNA変異の遺伝子分析が、個人が薬物にどのように反応するかを理解するために使用できるならば、現在の医療行為で必要な特徴である、困難で、時には致命的な、ヒットアンドミス方式の投薬方法を排除することができるかもしれません。 グレープフルーツジュースを飲むと多くの薬物の濃度に影響が出るという古典的な事例15は、患者は刻々と変化する複雑な世界に生きているため、「患者」というものは存在し得ないことを物語っている。 もう一度言うが、集団に対する予測は個人に対する予測力と同じではない。

将来の課題

ライフスタイルが遺伝学研究にもたらす課題はかなりのものである。 次の50年は、過去50年間に遺伝学がもたらしたものよりはるかに大きな個人的意義を持つ真の革命をもたらすと、私たちは信じている。

研究者は今、ライフスタイルの影響を特定する方法を真剣に考えることができます。そのような研究は前例のない規模でなければならず、英国で50万人の個人からなることを提案した、その最初の研究の1つがすでに始まっています16。 この種の研究は、比較的未知の領域への大胆な冒険であり、技術的、生物学的、科学文化的なかなりの課題に直面しています

科学的には、遺伝子＋環境＝結果という、見かけ上は単純な方程式を理解することが必要です。 ここで難しいのは、方程式の両項を取り巻く不確実性です。理想的には、1セットの遺伝的要因が1セットの環境的影響と相互作用して同一の結果を生み出しますが、これが常にそうであるかどうかは不明です。 複数の遺伝的要因が複数の環境と相互作用して同じ結果を得る場合は、はるかに困難な関係が存在することになる。 グルタチオン S-トランスフェラーゼの変異、喫煙、肺がん発生率の例17 は、いくつかの相互作用を検出することが可能であることを示しているが、より複雑な可能性に対処するための統計的手法がどのように、あるいは開発されるかも不明である

これらのプロジェクトを行う上で最大の未知数はおそらく人間の心理だろう。喫煙の結果は何十年も前から知られていたが、それでも人々は喫煙する。 助言は受け入れることを意味するものではありません。 研究者、資金提供機関、政治家にとって、複雑な結果を伴う非常に高価なプロジェクトを引き受けることには、大きなリスクが内在しているのです。 しかし、このようなプロジェクトが完成すれば、疫学的・遺伝学的研究によって発見されるのと同じくらい、人間の障害の起源について多くのことが分かるようになる。 おそらくもっと重要なのは、新しい医学の始まりが出現することです。それは、個人、つまり個人の生活の本質である遺伝的な独自性と個人の選択の組み合わせに、独自かつ完全に焦点を当てたものです。 過去50年間がDNAの革命であったとすれば、その革命は、遺伝子と環境の両方の個性を理解することなしには完了しません。