“Vi plejede at tro, at vores skæbne lå i vores stjerner. Nu ved vi, at vores skæbne i stor udstrækning ligger i vores gener.” J. D. Watson, citeret i Time Magazine, 20. marts 1989 (ref. 1).

Dobbeltspiralen er i sin enkelhed og skønhed det ultimative moderne ikon for den moderne biologi og det moderne samfund. Opdagelsen af den dannede bro mellem den klassiske avlsdefinition og den moderne funktionelle definition af genetik, og den forenede permanent genetik med biokemi, cellebiologi og fysiologi. DNA-strukturen gav en umiddelbar forklaring på mutation og variation, forandring, artsdiversitet, evolution og arvelighed. Den gav imidlertid ikke automatisk en mekanisme til at forstå, hvordan miljøet interagerer på det genetiske niveau.

Ét gen, én sygdom

Erkendelsen af, at gener spiller en rolle i menneskers sygdomme, går tilbage til Gregor Mendels genopdagelse af de regler, der styrer arven af gener – de såkaldte mendelske arvelove. Hidtil har humangenetikere haft størst succes med at forstå enkeltgen-sygdomme, da deres biologiske grundlag, og dermed deres formodede virkning, kunne forudsiges ud fra arvelige mønstre. Mendelske sygdomme skyldes typisk mutationer i et enkelt gen, der resulterer i en identificerbar sygdomstilstand, hvis arv let kan spores gennem generationer.

Den skelsættende sekventering af det menneskelige genom gav nogle vigtige erfaringer om genernes rolle i menneskelige sygdomme. Det er især mutationer i specifikke gener, der fører til specifikke biologiske ændringer, og det er sjældent, at mutationer i flere gener fører til et identisk sæt egenskaber, der adlyder “mendelsk arv”. Desuden er sekvensdiversiteten af mutationer stor, og derfor er individuelle mutationer næsten altid sjældne og viser en relativt ensartet global fordeling.

Men der findes dog nogle få undtagelser. Nogle recessive mutationer (mutationer, der kun påvirker en person, hvis begge kopier af genet er ændret) er overraskende almindelige i bestemte populationer. Denne trodsighed over for generelle mutationsmønstre skyldes enten tilfældige stigninger i hyppigheden i isolerede populationer, som f.eks. hos Old Order Amish2, eller den beskyttende virkning af en skadelig mutation i en enkelt kopi, som f.eks. den genetiske mutation, der på den ene side forårsager seglcelleanæmi, men på den anden side giver beskyttelse mod malaria3. Disse eksempler viser, at et bestemt folks menneskelige historie, geografi og økologi er relevante for forståelsen af dets nuværende molekylære sygdomsbyrde4.

I over 90 år har forbindelsen mellem DNA-mutationer og en lang række enkeltgenforstyrrelser gentagne gange understreget den opfattelse, at menneskelig sygdom skyldes fejl i DNA-dobbeltspiralen (se f.eks. databasen Online Mendelian Inheritance in Man på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/, som indeholder et katalog over menneskelige gener og genetiske lidelser). Er det så for ekstrapolerende at antyde, at alle sygdomme og træk, som hver især har en vis familiær og tilregnet arvelig komponent, vil være forårsaget af et ødelagt stykke af dobbeltspiralen?

Er vores skæbne kodet i vores DNA?

Er Watsons genetiske aforisme om menneskelig sygdom virkelig sand? Den spændende genetik og den opfattede medicinske betydning af den menneskelige genomsekvens er knyttet til løftet om en forståelse af almindelige kroniske sygdomme og ikke af sjældne mendelske sygdomme. I teorien kunne man håbe, at de metoder, der med succes anvendes til at identificere enkeltgen-sygdomme, ganske enkelt kunne anvendes på de almindelige årsager til sygelighed og dødelighed i hele verden, såsom kræft, hjertesygdomme, psykiatriske sygdomme og lignende. Dette ville være en velsignelse for diagnosticering, forståelse og eventuel behandling af disse almindelige sygdomme5.

Den virkelighed er, at fremskridtene med hensyn til identifikation af mutationer i almindelige sygdomme har været langsomme, og først for nylig har der været nogle succeser6. Man er nu klar over, at selv om generne er en af årsagerne til almindelige sygdomme, må de mutationer, som de indeholder, have andre egenskaber end de mere velkendte, deterministiske træk ved enkeltgenmutationer. Det er nemlig sandsynligt, at de underliggende gener er mange, at intet enkelt gen spiller en vigtig rolle, og at mutationer inden for disse gener er almindelige og giver små genetiske virkninger (hvoraf ingen er hverken nødvendige eller tilstrækkelige7).

Der er desuden mistanke om, at disse mutationer både interagerer med hinanden og med miljøet og livsstilen, selv om den molekylære specificitet af interaktionerne ikke er bevist8. For at komplicere tingene viser almindelige lidelser ofte store forskelle i befolkningen, som har ført til sundhedsforskelle, og som det bliver mere og mere tydeligt, kan forekomsten af disse lidelser vise betydelige ændringer over tid9.

Samspil mellem DNA og miljø

Genetikernes manglende evne til let at identificere almindelige sygdomsgener er blevet set som en retfærdiggørelse af betydningen af opdragelse. Dette er for forenklet; indflydelsen fra natur og opdragelse kan ikke opdeles pænt, da det er klart, at opdragelse er vigtig for biologien gennem dens indvirkning på DNA og dets produkter. Miljøet må påvirke reguleringen af kritiske gener ved hjælp af en eller anden mekanisme, og set på en anden måde er mutationer således ikke det eneste middel til at ændre genfunktionen.

Den videnskabelige litteratur om kræftforskning afslører, at på trods af en heterogen oprindelse – både nedarvet og erhvervet – udvikles en specifik tumor kun ved at ændre ekspressionen (aktiviteten) af specifikke sæt af gener10. Det vil sige, at en række forskellige eksponeringer og mutationer samarbejder om at ændre aktiviteten af specifikke gener og dermed afbryde præcise aspekter af cellestofskiftet. Reguleringen af den cirkadiske rytme er et andet eksempel på, hvordan eksterne miljømæssige signaler påvirker DNA-funktioner11.

Dobbeltspiralen interagerer således uundgåeligt med miljøet, direkte og indirekte, for at disponere for eller beskytte os mod sygdomme. Hvis forstyrrelser af flere gener bidrager til en sygdom, kan disse geners aktiviteter påvirkes af en hvilken som helst kombination af mutationer og miljømæssig eksponering, der ændrer deres funktion. Det er vores opfattelse, at generne spiller en større, måske endda en gennemgribende rolle i alle sygdomme og træk, idet vi mener, at det er den kollektive virkning af gener og opdragelse, der ligger til grund for det endelige sygdomsresultat.

Snarere end at afvise miljøets rolle, omfatter vores synspunkt det direkte, og udvider dermed betydningen af begrebet “genetisk”. Det understreger også det arbejde, der stadig mangler at blive udført for at forstå genregulering og især, hvordan gener og deres produkter moduleres af eksterne signaler, og hvordan homeostase forstyrres i menneskelige sygdomme. Mennesker er hver især et produkt af et unikt genom og et unikt sæt af erfaringer. Begge dele skal forstås for at kunne gribe effektivt ind i sygdomsårsagen.

Implikationer for lægevidenskaben

Hvad betyder det i praksis? Vurderingen af genernes kvantitative rolle i menneskelige egenskaber stammer i vid udstrækning fra undersøgelser af enæggede og tveæggede tvillinger (fig. 1). Efter denne målestok har alle almindelige lidelser et “genetisk” grundlag, men bidraget varierer fra et lille bidrag til visse kræftformer og multipel sklerose til et moderat bidrag til diabetes, hjertesygdomme, migræne og astma og til et stort bidrag til lidelser som psoriasis12. Det er kritisk, at diskordans mellem enæggede tvillinger – hvor tvillinger viser forskellige sygdomme, selv om de er genetisk identiske – illustrerer indflydelsen fra eksogene faktorer, men beviser ikke, at generne ikke har indflydelse: Selvfølgelig påvirker miljøfaktorer i løbet af et helt liv en persons chance for at udvikle sygdom.

Lad os for en god ordens skyld antage, at alle relevante genetiske og miljømæssige faktorer, der fører til en sygdom, er identificeret. Hvis man anerkender forholdet mellem genetisk variation og miljø, tyder det på, at en række af de i øjeblikket moderne idéer om genetik er forsimplede; to af dem er især “stregkode”-opfattelsen af genetisk diagnose og “den rigtige medicin til de rigtige patienter”.

Fælles genetiske variationer er i det væsentlige binære – enten en adenin- eller guaninbase eller en cytosin- eller thyminbase – på en given position i sekvensen. Desværre fører dette til en tendens til at definere genetisk individualitet som et binært mønster, en såkaldt “stregkode” for hvert enkelt individ. Nogle genetiske varianter giver mulighed for at blive udsat for en sygdom, men de giver typisk en risiko snarere end sikkerhed for at blive ramt af en tilstand.

Viden baseret på sekvensen kunne have betydelige konsekvenser for folkesundheden og endda være forudsigelig på befolkningsniveau. Men en stregkode i menneskets DNA ville give ubehagelig, måske endda utålelig, viden om sandsynlige resultater, uden sikkerhed, kun sandsynligheder. Vi formoder, at de fleste mennesker er dårligt rustet til at håndtere viden om, at de har en 50 % chance for at bukke under for en sygdom; ligeledes har samfundet haft store vanskeligheder med at vide, hvordan det skal reagere på sådanne oplysninger, og derfor er der bekymring over genetisk diskrimination13. Virkeligheden er, at den genetiske stregkode er svagt forudsigelig, og enkeltpersoner kan finde dette truende, livsforbedrende eller bare irrelevant; under alle omstændigheder skal der arbejdes meget for at muliggøre den forudsigelige revolution inden for lægevidenskaben.

Den menneskelige genetiske individualitet har tvunget til at erkende, at lægevidenskaben igen skal fokusere på det enkelte individ. Dette har været det samlende råb, især inden for medicinalindustrien, i forbindelse med farmakogenomik (anvendelse af viden på genomskala til udvikling af lægemidler), og der er ingen tvivl om, at forståelsen af variationen inden for lægemiddelmetaboliserende enzymer er eksploderet i de seneste 20 år14. Den underliggende idé er enormt attraktiv – hvis genetisk analyse af vigtige DNA-variationer kan bruges til at forstå, hvordan enkeltpersoner reagerer på lægemidler, kan det være muligt at fjerne de vanskelige, undertiden dødelige, hit-and-miss-tilgange til medicinering, som er et nødvendigt træk ved den nuværende lægepraksis.

Det er desværre sådan, at livsstilens indflydelse er lige så meget et træk ved lægemiddelrespons som ved enhver anden genetisk påvirket tilstand. Det klassiske tilfælde med indflydelsen af at drikke grapefrugtjuice på niveauerne af mange lægemidler15 illustrerede, at der ikke kan være noget, der hedder “patienten”, fordi patienten lever i en kompleks verden, der ændrer sig minut for minut. Endnu en gang har forudsigelser for befolkningen ikke den samme forudsigelseskraft for enkeltpersoner.

Fremtidige udfordringer

De udfordringer, som livsstil udgør for genetiske undersøgelser, er betydelige. Vi mener, at de næste 50 år vil bringe en ægte revolution af langt større individuel betydning end den, som genetikken har leveret i de seneste 50 år. Det skyldes, at man kan forestille sig, at livsstilen kan analyseres, og derved skulle det være muligt at udvikle en virkelig personlig medicin.

Forskerne kan nu for alvor overveje, hvordan man kan identificere livsstilsindflydelser: sådanne undersøgelser skal være af hidtil uset omfang, og en af de første af disse undersøgelser, der foreslås at omfatte 500 000 personer i Det Forenede Kongerige, er allerede påbegyndt16. Denne type undersøgelser er en dristig satsning på relativt ukendt territorium og står over for betydelige tekniske, biologiske og videnskabskulturelle udfordringer.

Vedenskabeligt set er det nødvendigt at forstå en bedragerisk enkel ligning: gener + miljø = resultat. Vanskeligheden her er den usikkerhed, der omgiver begge termer i ligningen; ideelt set vil et sæt genetiske faktorer interagere med et sæt miljømæssige påvirkninger for at give identiske resultater, men det er uvist, om dette altid vil være tilfældet. Der ville være tale om et langt vanskeligere forhold, hvis flere genetiske faktorer interagerede med flere miljøer for at opnå det samme resultat. Eksemplet med glutathion S-transferase-mutationer, rygning og forekomsten af lungekræft17 viser, at det er muligt at påvise nogle interaktioner, men det er uklart, hvordan, eller om der overhovedet kan udvikles statistiske metoder til at behandle de mere komplekse muligheder.

Den måske største ubekendte i forbindelse med gennemførelsen af disse projekter er den menneskelige psykologi; konsekvenserne af rygning har været kendt i mange årtier, men folk ryger stadig. Rådgivning er ikke ensbetydende med accept. Hvordan viden omsættes til praktiske resultater må være et stigende fokus for både forskere og finansieringsorganer.

Psykologi er også i spil i den indledende beslutning om at gennemføre denne forskning; for forskere, finansieringsorganer og politikere ligger der en stor risiko implicit i at gennemføre et enormt dyrt projekt med komplekse resultater. Folk vil gerne leve i en enklere verden med enklere beslutninger, men visionen i et sådant projekt er enorm: Når det er afsluttet, vil man vide lige så meget om oprindelsen af menneskelige sygdomme, som man kan opdage ved hjælp af sådanne epidemiologiske og genetiske undersøgelser. Måske endnu vigtigere er det, at der vil opstå begyndelsen til en ny medicin, som vil fokusere unikt og fuldstændigt på individet, på kombinationen af genetisk unikhed og personlige valg, som er selve essensen af det enkelte liv.

Hvis vi kollektivt er modige i vores nuværende beslutninger og accepterer risikoen ved at handle, kan der skabes en verden, hvor medicin er en vejviser og ikke et sted, hvor der kun er en sidste udvej. Hvis de sidste 50 år har været præget af DNA-revolutionen, så kan revolutionen ikke fuldføres uden en forståelse af både genetisk og miljømæssig individualitet; først da vil den enkelte forstå betydningen af sin arv.