Los pacientes no estaban locos-Knut Lundin estaba seguro de ello. Pero su dolencia era un misterio. Estaban convencidos de que el gluten los enfermaba. Sin embargo, no tenían la enfermedad celíaca, una reacción autoinmune a esa maraña de proteínas del trigo, la cebada y el centeno, a menudo vilipendiada. Y dieron negativo en las pruebas de alergia al trigo. Ocupaban una tierra de nadie médica.

Hace aproximadamente una década, los gastroenterólogos como Lundin, con sede en la Universidad de Oslo, se encontraron con más y más de esos casos enigmáticos. «Trabajé con la enfermedad celíaca y el gluten durante muchos años», dice, «y entonces llegó esta ola». Las opciones sin gluten empezaron a aparecer en los menús de los restaurantes y a colarse en las estanterías de los supermercados. En 2014, sólo en Estados Unidos, se calcula que 3 millones de personas sin enfermedad celíaca habían renunciado al gluten. Era fácil suponer que las personas que decían ser «sensibles al gluten» habían caído en una moda alimentaria.

«Por lo general, la reacción del gastroenterólogo al decir: ‘Usted no tiene la enfermedad celíaca o alergia al trigo. Adiós'», dice Armin Alaedini, inmunólogo de la Universidad de Columbia. «Mucha gente pensó que tal vez se deba a alguna otra sensibilidad, o que está en la cabeza de la gente».

Pero una pequeña comunidad de investigadores empezó a buscar una relación entre los componentes del trigo y los síntomas de los pacientes -comúnmente dolor abdominal, hinchazón y diarrea, y a veces dolores de cabeza, fatiga, sarpullidos y dolor en las articulaciones. En la actualidad, se acepta ampliamente que el trigo puede realmente enfermar a los pacientes no celíacos. Pero hasta ahí llega el acuerdo.

A medida que se acumulan los datos, han ido surgiendo bandos atrincherados. Algunos investigadores están convencidos de que muchos pacientes tienen una reacción inmunitaria al gluten o a otra sustancia del trigo, una enfermedad nebulosa que a veces se denomina sensibilidad al gluten no celíaca (SGNC).

Otros creen que la mayoría de los pacientes reaccionan en realidad a un exceso de carbohidratos de mala absorción presentes en el trigo y en muchos otros alimentos. Estos carbohidratos, denominados FODMAP, por sus siglas en inglés de oligosacáridos, disacáridos, monosacáridos y polioles fermentables, pueden provocar hinchazón cuando se fermentan en el intestino. Si los FODMAP son los principales culpables, es posible que miles de personas sigan dietas sin gluten con el apoyo de sus médicos y dietistas pero sin una buena razón.

Estas teorías contrapuestas se expusieron en una sesión sobre la sensibilidad al trigo en un simposio sobre la enfermedad celíaca celebrado en Columbia en marzo. En charlas consecutivas, Lundin defendió los FODMAP y Alaedini la reacción inmunológica. Pero en una ironía que subraya lo confuso que se ha vuelto el campo, ambos investigadores empezaron sus búsquedas creyendo algo completamente diferente.

Las enfermedades conocidas relacionadas con el trigo tienen mecanismos y marcadores claros. Las personas con enfermedad celíaca están genéticamente predispuestas a lanzar una respuesta inmunitaria autodestructiva cuando un componente del gluten llamado gliadina penetra en su revestimiento intestinal y pone en marcha células inflamatorias en el tejido inferior. Las personas alérgicas al trigo responden a las proteínas del trigo produciendo una clase de anticuerpos llamada inmunoglobulina E que puede provocar vómitos, picores y dificultad para respirar. El rompecabezas, tanto para los médicos como para los investigadores, son los pacientes que carecen tanto de los anticuerpos reveladores como de los daños visibles en sus intestinos, pero que sienten un verdadero alivio cuando eliminan los alimentos que contienen gluten.

Algunos médicos han empezado a aprobar e incluso a recomendar una dieta sin gluten. «En última instancia, no estamos aquí para hacer ciencia, sino para mejorar la calidad de vida», dice Alessio Fasano, un gastroenterólogo pediátrico del Hospital General de Massachusetts en Boston que ha estudiado la NCGS y ha escrito un libro sobre cómo vivir sin gluten. «Si tengo que tirar huesos al suelo y mirar a la luna para que alguien mejore, aunque no entienda lo que significa, lo haré».

Al igual que muchos médicos, Lundin creía que (dietas de moda y comedores supersticiosos aparte) algunos pacientes tienen una dolencia real relacionada con el trigo. Su grupo ayudó a disipar la idea de que la SGNC era puramente psicosomática. Realizaron encuestas a los pacientes para detectar niveles inusuales de malestar psicológico que pudieran expresarse como síntomas físicos. Pero las encuestas no mostraron diferencias entre esos pacientes y las personas con enfermedad celíaca, informó el equipo en 2012. Como dice Lundin sin rodeos: «Sabemos que no están locos».

Aún así, a los escépticos les preocupaba que el campo se hubiera apoderado del gluten con pruebas poco sólidas de que era el culpable. Después de todo, nadie come gluten de forma aislada. «Si no conociéramos el papel específico del gluten en la enfermedad celíaca, nunca habríamos pensado que el gluten era el responsable de ,» dice Stefano Guandalini, gastroenterólogo pediátrico del Centro Médico de la Universidad de Chicago en Illinois. «¿Por qué culpar al gluten?»

Los defensores de la NCGS generalmente reconocen que otros componentes del trigo podrían contribuir a los síntomas. En 2012, un grupo de proteínas en el trigo, el centeno y la cebada llamados inhibidores de la tripsina amilasa surgió como un posible delincuente, por ejemplo, después de que un equipo dirigido por el bioquímico Detlef Schuppan de la Universidad Johannes Gutenberg de Mainz en Alemania (entonces en la Escuela de Medicina de Harvard en Boston) informó de que esas proteínas pueden provocar las células inmunes.

Contra el grano

Pero sin marcadores biológicos para identificar a las personas con SGNC, los investigadores se han basado en los síntomas autodeclarados que se miden a través de un «desafío al gluten»: Los pacientes valoran cómo se sienten antes y después de eliminar el gluten. A continuación, los médicos reintroducen el gluten o un placebo -idealmente disfrazado en píldoras o aperitivos indistinguibles- para ver si los síntomas vuelven a aparecer.

Alaedini ha dado recientemente con un conjunto más objetivo de posibles marcadores biológicos, para su propia sorpresa. «Entré en esto como un escéptico», dice. A lo largo de su carrera, se ha inclinado por el estudio de los trastornos del espectro, en los que los diversos síntomas aún no se han unido bajo una causa biológica clara, y en los que abunda la desinformación pública. Su equipo publicó un estudio en 2013, por ejemplo, que desacreditaba la sugerencia popular de que los niños con autismo tenían altas tasas de enfermedad de Lyme. «Yo sí estudio que hay un vacío», dice.

En la NCGS, Alaedini vio otro trastorno del espectro mal definido. Aceptó que los pacientes sin enfermedad celíaca podrían ser de algún modo sensibles al trigo, basándose en varios ensayos que medían los síntomas tras una provocación ciega. Pero no le convencían los estudios anteriores que afirmaban que los pacientes con SGNC eran más propensos que otras personas a tener ciertos anticuerpos contra la gliadina. Muchos de esos estudios carecían de un grupo de control sano, dice, y se basaban en kits comerciales de anticuerpos que daban lecturas turbias e inconsistentes.

En 2012, se puso en contacto con investigadores de la Universidad de Bolonia en Italia para obtener muestras de sangre de 80 pacientes que su equipo había identificado como sensibles al gluten sobre la base de un desafío al gluten. Quería analizar las muestras en busca de signos de una respuesta inmunitaria única: un conjunto de moléculas de señalización diferentes a las de la sangre de voluntarios sanos y pacientes celíacos. No era optimista. «Pensé que si íbamos a ver algo, al igual que con muchas de las condiciones del espectro que he observado, veríamos pequeñas diferencias»

Los resultados le sorprendieron. En comparación con las personas sanas y los celíacos, estos pacientes tenían niveles significativamente más altos de una determinada clase de anticuerpos contra el gluten que sugieren una respuesta inmunitaria sistémica de corta duración. Eso no significaba que el gluten en sí mismo estuviera causando la enfermedad, pero el hallazgo insinuaba que la barrera de los intestinos de esos pacientes podría ser defectuosa, permitiendo que el gluten parcialmente digerido saliera del intestino e interactuara con las células inmunitarias en la sangre. También podrían escaparse otros elementos, como las bacterias que provocan la respuesta inmunitaria. Efectivamente, el equipo encontró niveles elevados de dos proteínas que indican una respuesta inflamatoria a las bacterias. Y cuando 20 de los mismos pacientes pasaron 6 meses con una dieta sin gluten, sus niveles de esos marcadores en sangre disminuyeron.

Para Alaedini, surgió el principio de un mecanismo: Algún componente del trigo aún no identificado hace que el revestimiento intestinal se vuelva más permeable. (Un desequilibrio en la microbiota intestinal podría ser un factor predisponente). Los componentes de las bacterias parecen entonces colarse entre las células inmunitarias del tejido intestinal subyacente y llegar al torrente sanguíneo y al hígado, provocando la inflamación.

«Se trata de una afección real, y puede haber marcadores biológicos objetivos para ello», afirma Alaedini. «El estudio ha hecho cambiar de opinión a muchos, incluida la mía».

El estudio también ha impresionado a Guandalini, escéptico desde hace tiempo sobre el papel del gluten. «Abre el camino para llegar por fin a un marcador identificable para esta afección», dice.

Pero otros ven la explicación de la respuesta inmune como una pista falsa. Para ellos, el principal villano son los FODMAP. El término, acuñado por el gastroenterólogo Peter Gibson de la Universidad de Monash en Melbourne (Australia) y su equipo, engloba una serie de alimentos comunes. Las cebollas y el ajo, las legumbres, la leche y el yogur, y las frutas, como las manzanas, las cerezas y los mangos, tienen un alto contenido de FODMAP. También lo es el trigo: Los carbohidratos del trigo, llamados fructanos, pueden suponer hasta la mitad de la ingesta de FODMAP de una persona, según han calculado los dietistas del grupo de Gibson. El equipo descubrió que esos compuestos fermentan en el intestino y provocan los síntomas del síndrome del intestino irritable, como el dolor abdominal, la hinchazón y los gases.

Gibson ha sido durante mucho tiempo escéptico con respecto a los estudios que implican al gluten en esos síntomas, argumentando que esos hallazgos están irremediablemente empañados por el efecto nocebo, en el que la mera expectativa de ingerir el temido ingrediente empeora los síntomas. Su equipo descubrió que la mayoría de los pacientes no podían distinguir de forma fiable el gluten puro del placebo en una prueba a ciegas. Cree que muchas personas se sienten mejor tras eliminar el trigo no porque hayan calmado alguna intrincada reacción inmunitaria, sino porque han reducido su ingesta de FODMAPs.

Lundin, que estaba firmemente en el campo de la reacción inmunitaria, no creía que los FODMAPs pudieran explicar todos sus pacientes. «Quería demostrar que Peter estaba equivocado», dice. Durante una semana sabática en el laboratorio de Monash, encontró unas barritas a base de quinoa diseñadas para disimular el sabor y la textura de los ingredientes. «Dije: ‘Vamos a coger esas barritas de muesli y vamos a hacer el estudio perfecto'».

Su equipo reclutó a 59 personas con dietas sin gluten autoinstituidas y las asignó al azar para que recibieran una de las tres barritas indistintas, que contenían gluten aislado, FODMAP (fructanos) aislados o ninguno de los dos. Después de comer un tipo de barrita diariamente durante una semana, informaron de cualquier síntoma. A continuación, esperaron a que los síntomas se resolvieran y empezaron a comer una barrita diferente hasta que probaron las tres.

Antes de analizar las respuestas de los pacientes, Lundin estaba seguro de que el gluten causaría los peores síntomas. Pero cuando se levantó la persiana del estudio, sólo los síntomas de los FODMAP superaron el listón de la significación estadística. Veinticuatro de los 59 pacientes obtuvieron las puntuaciones más altas de los síntomas tras una semana de consumo de las barritas con fructanos. Veintidós respondieron mejor al placebo y sólo 13 al gluten, según informaron Lundin y sus colaboradores -entre los que se encontraba Gibson- el pasado noviembre en la revista Gastroenterology. Lundin cree ahora que los FODMAP explican los síntomas de la mayoría de los pacientes que evitan el trigo. «Mi principal razón para hacer ese estudio era descubrir un buen método para encontrar individuos sensibles al gluten», dice. «Y no había ninguno. Y eso fue bastante sorprendente».

En la reunión de Columbia, Alaedini y Lundin se enfrentaron en charlas consecutivas tituladas «Es el trigo» y «Son los FODMAPS». Cada uno tiene una lista de críticas al estudio del otro. Alaedini sostiene que al reclutar ampliamente a la población sin gluten, en lugar de encontrar pacientes que reaccionaron al trigo en un desafío, Lundin probablemente no incluyó a personas con una verdadera sensibilidad al trigo. Muy pocos de los sujetos de Lundin informaron de síntomas fuera de los intestinos, como sarpullido o fatiga, que podrían apuntar a una condición inmune generalizada, dice Alaedini. Y señala que el aumento de los síntomas de los pacientes en respuesta a los tentempiés con FODMAP fue apenas significativo desde el punto de vista estadístico.

Lundin, por su parte, señala que los pacientes del estudio de Alaedini no se sometieron a una prueba ciega para comprobar si los marcadores inmunitarios que identificó realmente aumentaron en respuesta al trigo o al gluten. Los marcadores pueden no ser específicos de las personas con sensibilidad al trigo, dice Lundin.

A pesar de los títulos adversos de sus charlas, los dos investigadores encuentran muchos puntos en común. Alaedini está de acuerdo en que los FODMAPs explican parte del fenómeno de la evitación del trigo. Y Lundin reconoce que una pequeña población puede tener realmente una reacción inmunitaria al gluten o a otro componente del trigo, aunque no ve una buena manera de encontrarlos.

Después de la reunión, Elena Verdù, gastroenteróloga de la Universidad McMaster de Hamilton (Canadá), se extrañó de la polarización del campo. «No entiendo por qué hay esta necesidad de ser tan dogmática sobre ‘es esto, no es aquello'», dice.

Le preocupa que la confusión científica genere escepticismo hacia las personas que evitan el gluten por razones médicas. Cuando cena con pacientes celíacos, dice, los camareros a veces responden a las peticiones de comida sin gluten con sonrisas y preguntas. Mientras tanto, los mensajes contradictorios pueden llevar a los pacientes no celíacos a la madriguera de la evitación de la comida. «Los pacientes retiran primero el gluten, luego la lactosa y después los FODMAP, y luego siguen una dieta muy, muy pobre», dice.

Pero Verdù cree que una investigación cuidadosa acabará con las supersticiones. Es presidenta de la Sociedad Norteamericana para el Estudio de la Enfermedad Celíaca, que este año concedió su primera subvención para estudiar la sensibilidad al trigo no celíaca. Tiene la esperanza de que la búsqueda de biomarcadores como los que ha propuesto Alaedini demuestre que dentro del monolito de la evitación del gluten se esconden múltiples y matizados trastornos. «Será difícil», dice, «pero nos estamos acercando».