Diferencias intrínsecas en el diseño de los estudios

La mayoría de los primeros estudios de RC en roedores incluían la RC de inicio muy joven y de por vida iniciada tras el destete, normalmente en entornos genéticos endogámicos. En la década de 1980 quedó claro que la RC de inicio en la edad adulta (ratones de 12 meses) también era eficaz para retrasar el envejecimiento y prolongar la vida de los roedores, aunque en menor medida que el modelo de inicio en la juventud22. Muchos estudios sobre la RC en roedores optan por alimentar a los animales de control con cantidades de comida ad libitum, mientras que otros proporcionan cantidades inferiores a las ad libitum con el argumento de que esta estrategia evita los efectos de confusión de la obesidad y reduce la variabilidad de la ingesta de alimentos entre los individuos. Con la puesta en marcha del estudio con monos rhesus del NIA en 1987, la aplicación de la RC fue tal que los monos de control no fueron alimentados libremente. Las asignaciones de alimentos se determinaron de acuerdo con los datos publicados por el Consejo Nacional de Investigación para proporcionar una ingesta ad libitum aproximada basada en su edad y peso corporal para los monos de control en fase de maduración sin sobrealimentación23. Las raciones se aumentaron para mantener el crecimiento y el desarrollo hasta alcanzar la estatura completa. Los monos CR recibieron un 30% menos de comida que los monos de control de la misma altura, edad y sexo. La intervención se inició en grupos de machos jóvenes y viejos, y en grupos de hembras jóvenes, adultas y viejas24 (Tabla 1). Lanzado en 1989, el estudio de la UW inició la dieta CR sólo en animales adultos, después de alcanzar la estatura completa (∼8 años de edad para los monos rhesus)25. La comida se proporcionó a niveles aproximados ad libitum a los animales de control. Para tener en cuenta la heterogeneidad de los comportamientos alimentarios dentro de la cohorte, la referencia ad libitum para cada individuo se estableció utilizando la ingesta de alimentos de referencia medida a lo largo de 3-6 meses, y la RC se aplicó de forma individual. La razón de ser de estas características de diseño en la UW fue implementar un estudio tal y como podría haberse llevado a cabo en humanos.

La procedencia de los monos de cada cohorte y el tipo de población representada es también un punto de diferencia para los dos estudios. Los monos de la UW nacieron y se criaron en el Centro Nacional de Investigación de Primates de Wisconsin y eran todos de origen indio. Los monos del NIA procedían de varios lugares e incluían monos de origen indio y chino. Los monos rhesus chinos son, por lo general, más pesados y largos que sus homólogos indios, y lo contrario ocurre con las hembras; también se cree que los monos rhesus chinos presentan un mayor dimorfismo sexual26. Los monos de distinto origen son lo suficientemente diferentes desde el punto de vista genético como para poder distinguirlos mediante un panel de polimorfismos de un solo nucleótido27. Aparte de las diferencias poblacionales, los monos rhesus comparten un grado de variación genética interindividual similar al de los humanos28. De este modo, la contribución del tipo de población a las diferencias en los resultados de los dos estudios, en contraposición a la contribución de la heterogeneidad genética individual, es difícil de determinar.

La composición de la dieta fue otra diferencia importante entre los dos estudios. En primer lugar, la fuente de los componentes de la dieta era diferente. En las instalaciones del NIA se empleó una dieta de origen natural para garantizar el suministro de micronutrientes, como fitoquímicos y minerales traza, reconociendo que existía la posibilidad de una variación estacional. Por el contrario, en la UW se empleó una dieta semipurificada para garantizar que la ingesta pudiera definirse completamente y ser consistente a lo largo del estudio. En segundo lugar, aunque las dietas de ambos lugares tenían una densidad calórica similar, la composición relativa de macronutrientes de las dietas no era equivalente (Tabla 2). En comparación con la dieta de la UW, la del NIA era más baja en grasas, más alta en proteínas y más alta en fibra. Por último, el contenido en nutrientes de las dietas también era diferente. En ambos lugares las dietas contenían∼60% de carbohidratos en peso, pero la sacarosa representaba menos del 7% del total de carbohidratos en el NIA y el 45% del total de carbohidratos en la UW. Las dietas en ambos lugares estaban repletas de vitaminas que se proporcionaban en la cantidad diaria recomendada o por encima de ella.

Las prácticas de alimentación también diferían entre los estudios. En el NIA, los monos fueron alimentados con dos comidas a las ∼6:30 y 13:00 cada día. Los alimentos que quedaban después de la comida de la mañana se retiraban al cabo de unas 3 horas, y se les proporcionaba una golosina baja en calorías, normalmente en forma de un pequeño trozo de fruta. La comida de la tarde no se retiraba para que los monos tuvieran acceso a la comida por la noche. En la UW, todos los monos eran alimentados por la mañana a las 8:00 horas y la comida restante se retiraba a las 16:00 horas, momento en el que se les proporcionaba una golosina de fruta o verdura fresca, que se comía rápida y completamente. La asignación de alimentos para los animales de control se ajustó para garantizar que siempre hubiera algo de comida sin comer al final del día. De este modo, los animales de UW eran alimentados ad libitum durante el día pero privados de comida durante la noche. Aunque había diferencias considerables en el diseño del estudio, como se ha indicado anteriormente, hay que señalar que el alojamiento de los animales y su cuidado rutinario eran equivalentes en las instalaciones de primates del NIA y de la UW. Esto incluía idénticas condiciones de alojamiento, rango de temperatura y humedad, ciclos de luz y el uso de agua del grifo, que estaba disponible continuamente. Ambos estudios incluían la monitorización de los animales varias veces al día, y un personal veterinario designado que inspeccionaba a los animales de forma rutinaria y les proporcionaba los cuidados pendientes que fueran necesarios.

Impacto de la RC en la supervivencia

El objetivo inicial de los estudios del NIA y de la UW era determinar el impacto de la RC en la salud de los monos rhesus, ya que no se daba por hecho que la RC fuera una intervención adecuada en especies longevas. La investigación del impacto de la RC en la longevidad no se consideró un resultado primario en ninguno de los dos lugares del estudio. Aunque se inscribieron 121 monos en el estudio NIA, las diferencias en la edad de inicio (de 1 a 23 años) impidieron agrupar a los animales para los análisis de datos. Aunque el rango de edad de inicio es menor en el estudio de la UW (de 7 a 15 años), con sólo 38 monos genéticamente distintos por grupo (incluyendo ambos sexos), parecía poco probable que el estudio tuviera la potencia estadística necesaria para probar el efecto de la RC en la longevidad. Aunque ninguno de los dos estudios presenta datos de longevidad, ambos han aportado datos de supervivencia. En el caso de los monos rhesus en cautividad, la mediana de supervivencia previamente comunicada era ∼26 años de edad, la supervivencia del 10% era ∼35 años de edad y la supervivencia máxima era ∼40 años de edad29. Las curvas de mortalidad se generaron por separado para UW y NIA (Fig. 1). Las estimaciones de supervivencia de los monos en ambos sitios se calcularon sobre la base de los datos capturados hasta julio de 2015 utilizando los tres métodos estadísticos más comunes: Método de límite de producto de Kaplan-Meier; regresión de riesgos proporcionales de Cox y análisis paramétrico de supervivencia asumiendo una distribución de Weibull (Tabla 3). Dado que la distribución de Weibull es un caso especial de la distribución generalizada de valores extremos, puede acomodar la estimación de los cuantiles superiores de una distribución de supervivencia y de la vida útil máxima, especialmente cuando hay datos censurados debido a los animales que permanecen vivos30.

En el estudio de inicio en la edad adulta de la UW, la supervivencia estimada de los animales de control de la UW fue cercana a la media registrada para los monos en cautividad (∼26 años de edad). Considerando tanto a los machos como a las hembras juntos, se observó un efecto estadísticamente significativo de la RC en el aumento de la supervivencia (regresión de Cox P=0,017; Tabla Suplementaria 1). El cociente de riesgos (HR) de 1,865 (intervalo de confianza (IC) del 95%: 1,119-3,108) indicaba que, en cualquier punto temporal, los monos de control tenían casi el doble de tasa de muerte en comparación con los animales con RC. El efecto del sexo en la respuesta a la RC no fue estadísticamente significativo. El análisis de Kaplan-Meier mostró que la mediana de supervivencia estimada era mayor para los animales de RC tanto para los machos como para las hembras (Tabla 3). En el estudio del NIA, las grandes diferencias en las edades de los monos en el momento de su reclutamiento para el estudio (Tabla 1) hicieron que se separaran los datos de los grupos de inicio temprano y tardío. Aquí y a lo largo de este informe, se agruparon los machos juveniles y adolescentes (J/A) del NIA y las hembras juveniles y adultas (J/A). La mediana de supervivencia estimada de Kaplan-Meier no fue diferente entre los animales de control de la NIA y los de la RC para los grupos de inicio J/A de machos o hembras (Fig. 1). Aunque la regresión de riesgos proporcionales de Cox indicó que las diferencias de supervivencia entre el control J/A y el RC no eran estadísticamente significativas (Tabla Suplementaria 1), los monos RC alcanzaron el 80% de mortalidad antes que los controles para ambos sexos. Con el 38% de la cohorte J/A todavía viva, las curvas de supervivencia son incompletas y el impacto en la supervivencia está por determinar; sin embargo, la mortalidad temprana sugiere que para algunos individuos la implementación de la RC en los muy jóvenes puede conferir un riesgo de supervivencia. En el caso de la RC de edad, la supervivencia estimada de Kaplan-Meier no fue diferente entre los grupos de control y de RC ni para los machos ni para las hembras (Tabla 3), pero las estimaciones de supervivencia fueron mayores que las de los monos J/A y los controles de UW. Tanto para los machos como para las hembras, las estimaciones de supervivencia para la cohorte de inicio antiguo del NIA fueron comparables o superaron las de la RC de UW.

Aunque hubo ligeras discrepancias en la mediana de supervivencia estimada entre los métodos de estimación no paramétrica de Kaplan-Meier y paramétrica de Weibull, las comparaciones de supervivencia entre los sitios de estudio utilizando cualquiera de los dos análisis fueron consistentes. Se observó un cierto grado de dimorfismo sexual en los resultados de supervivencia, ya que la incidencia de la muerte prematura parecía ser mayor en las mujeres. Esta observación podría explicarse en parte por la endometriosis, que es la proliferación de tejido endometrial fuera del útero. La endometriosis puede ocurrir con una incidencia relativamente alta en monos en cautividad (∼25%), y el riesgo es considerablemente mayor para las hembras nulíparas31,32. La incidencia de la endometriosis fue equivalente para los grupos de control y de RC. En las cohortes J/A del estudio NIA, 12 de las 44 mujeres murieron por complicaciones debidas a la endometriosis, y de ellas se confirmó que las mujeres de inicio juvenil eran nulíparas. Por el contrario, las mujeres reclutadas en el estudio de la UW tuvieron al menos un bebé sano, pero no más de tres33 , y sólo 2 de 30 mujeres murieron por complicaciones debidas a la endometriosis. Otro factor que contribuye es la política de tratamiento de las enfermedades clínicas. En la UW, la política de tratamiento de las afecciones clínicas se aplicó desde el principio. En el NIA, aunque el dolor y el sufrimiento agudos siempre se trataban, las afecciones médicas crónicas, incluida la endometriosis, se controlaban pero no se trataban médicamente. En 2010 se aplicó un cambio de política debido a la elevada incidencia de la endometriosis. La potencia para evaluar el impacto de la RC en la supervivencia de las hembras NIA J/A se ha visto comprometida en cierta medida por esta única condición.

Medidas biométricas y de ingesta de alimentos de ambos estudios

Durante más de un cuarto de siglo durante estos estudios, se midió el peso corporal, la composición corporal y la ingesta de alimentos de los 197 monos. El peso corporal se determinó en monos ayunados y anestesiados de 2 a 4 veces al año durante los procedimientos de rutina. Los datos longitudinales de todos los monos se promediaron por edad del animal (Fig. 2a). Como en el caso de los humanos, los monos a menudo experimentan caquexia o una rápida pérdida de peso al final de la vida. Para evitar los efectos de confusión del cambio de peso que no está relacionado con la ingesta de alimentos o la dieta, se excluyeron los datos del último año de vida de cada mono. Para facilitar las comparaciones entre las cohortes, los datos se agruparon en tres categorías de edad que representaban al adulto joven (11-13 años de edad), a la mediana edad tardía (18-20 años de edad) y a la edad avanzada (25-27 años de edad) (Tablas suplementarias 2 y 3).

Considerando en primer lugar a los monos hembra, el peso corporal de los NIA J/A no fue significativamente diferente entre los monos de control y los CR para ninguna categoría de edad. Las hembras UW CR pesaron significativamente menos (17-26%) que los controles durante todo el período de estudio, y las hembras UW control pesaron significativamente más que las hembras NIA J/A durante todo el período (Tabla Suplementaria 2). En el caso de las hembras con AIN de edad, el peso corporal no fue significativamente diferente entre los controles y los RC, y fue significativamente inferior al peso corporal de las hembras UW. En resumen, para las cohortes de hembras NIA J/A y de inicio antiguo, el peso corporal de los monos de control y CR no fue diferente entre sí y todos fueron significativamente más bajos que los controles UW. Considerando a continuación los monos macho, los machos NIA J/A CR pesaron significativamente menos (19-22%) que sus homólogos de control durante todo el estudio. La diferencia entre los controles de UW y los CR fue ligeramente mayor (24-35%), con los machos CR pesando significativamente menos que los controles. El peso máximo medio de los machos de control NIA J/A fue ∼15% inferior al de los machos de control UW, pero las diferencias de peso corporal fueron significativas sólo para la categoría de edad joven (Tabla Suplementaria 3). El peso corporal de los varones de control de NIA de inicio antiguo y de CR no fue significativamente diferente ni a la edad media ni a la avanzada, y los varones de control de NIA de inicio antiguo pesaban significativamente menos que los controles de UW. En resumen, las cohortes de machos de NIA J/A y UW mostraron una clara respuesta de peso corporal a la RC, pero los machos de control de NIA de edad avanzada y la RC no fueron diferentes entre sí y fueron significativamente más bajos que los controles de UW.

La Base de Datos de Envejecimiento de Primates en Internet (iPAD; http://ipad.primate.wisc.edu) es un repositorio de datos clínicos y biométricos de primates no humanos sanos, no experimentales y en cautividad, alojados en instalaciones de investigación de todo Estados Unidos. Utilizando datos de más de 1.200 monos rhesus individuales de origen indio, se calcularon los pesos corporales medios para las categorías de edad mencionadas para los machos (11,6, 12,1, 11,5 kg respectivamente) y las hembras (7,4, 8,4, 7,8 kg respectivamente). Los monos UW de control y CR cayeron a ambos lados de estos promedios; los monos de control eran más pesados que el promedio de iPAD (∼18% para los machos; ∼19% para las hembras), y los monos CR tenían un peso corporal menor que el promedio de iPAD (∼12% para los machos; ∼11% para las hembras) (Fig. 2b). En el caso de los NIA J/A, los machos de control eran entre iguales y ligeramente más pesados (5-10%) que la media de la iPAD y los CR pesaban menos que la media de la iPAD (∼20%), mientras que los monos hembra de control y CR pesaban menos que la media de la iPAD durante todo el estudio (∼10% y ∼20% respectivamente). Todos los monos NIA de edad avanzada pesaron menos que la media de la iPAD tanto para los monos de control (∼15% para las hembras; ∼10% para los machos) como para los de CR (∼22% para las hembras; ∼21% para los machos). En resumen, los pesos corporales de los monos de control UW y NIA no eran equivalentes entre sí, y aparte de los machos J/A, eran respectivamente más altos y más bajos de la media de iPAD.

Para conocer las diferencias en el efecto de la edad y la dieta sobre la composición corporal, se realizaron medidas de absorciometría dual de rayos X a intervalos durante el curso de los dos estudios (Fig. 3). Dado que a cada animal se le tomaron múltiples medidas a lo largo del tiempo, las estimaciones del porcentaje medio de adiposidad (grasa/peso corporal expresado como porcentaje) se ajustaron a la edad (Fig. 1 suplementaria). Dentro de los grupos se detectó un efecto principal de la edad sobre la adiposidad para las cohortes NIA J/A y UW. Se detectó un efecto principal de la dieta para los varones del NIA J/A y para los varones y mujeres del estudio UW, donde la RC se asoció con una adiposidad significativamente menor. Las hembras NIA J/A de control y CR no difirieron entre sí en cuanto a la adiposidad y ninguno de los grupos de monos NIA de edad avanzada tuvo un efecto principal de CR sobre la adiposidad. Combinando los datos de NIA J/A y UW, se detectó una diferencia en la adiposidad entre los controles de los dos estudios tanto para los machos como para las hembras, donde los monos NIA tenían un porcentaje de grasa corporal significativamente menor. Los monos de control del NIA J/A no fueron estadísticamente diferentes del CR de la UW en cuanto al porcentaje de grasa corporal para ambos sexos. Estos datos muestran un impacto de la edad en la adiposidad en los tres grupos y revelan que el impacto de la RC en la adiposidad se observó para ambos grupos de monos de UW y en NIA para los machos J/A solamente.

La ingesta de alimentos fue monitoreada diariamente en ambos sitios. En la UW se utilizaron medidas diarias de la ingesta de alimentos para calcular las medias. En el NIA los promedios de ingesta de alimentos se calcularon en base a las medidas realizadas durante una sola semana al año como representante de la ingesta típica. Los datos longitudinales de todos los monos se promediaron por edad del animal (Fig. 4). Se excluyeron los datos del último año de vida de cada mono para evitar los efectos de confusión de los comportamientos alimentarios del final de la vida que suelen incluir la pérdida de apetito. Considerando en primer lugar a las hembras y utilizando las categorías de edad definidas anteriormente tanto para UW como para NIA J/A, los controles consumieron significativamente más calorías que los CR tanto en la edad joven como en la media, pero la diferencia persistió sólo para los monos hembra UW en la edad avanzada. En el caso de la NIA de edad avanzada, la ingesta calórica no fue diferente entre los controles y los RC. Entre los monos de control, las hembras UW consumieron significativamente más calorías que los NIA J/A a media y avanzada edad y más que los de edad avanzada. Considerando a continuación los machos, los controles de NIA J/A consumieron significativamente más calorías que los CR en la edad joven y media y la diferencia entre el control y los CR fue significativa para UW sólo en la edad media. Los varones de edad avanzada en NIA diferían significativamente en su ingesta calórica entre el control y el RC sólo en la edad avanzada. Entre los controles, la ingesta calórica no fue diferente para los varones NIA J/A y UW en ningún momento del estudio, pero los varones de edad avanzada consumieron significativamente menos que los varones UW y NIA J/A a media edad. En resumen, se identificaron diferencias significativas en la ingesta calórica entre los monos control y los monos CR para los machos y las hembras de las cohortes NIA J/A y UW, pero no para las cohortes de inicio antiguo hasta la edad avanzada y luego sólo para los machos. Comparando entre sitios, la ingesta calórica para los controles femeninos del NIA tanto de J/A como de inicio antiguo fue menor que la de los controles de UW, y para los machos, la ingesta calórica de los controles del NIA J/A y de UW no fueron diferentes entre sí, pero los controles del NIA de inicio antiguo fueron menores que ambos.

Impacto de la RC en la incidencia de la enfermedad

El concepto de healthspan es un desarrollo bastante reciente en la investigación del envejecimiento, donde se distingue entre la edad cronológica y el estado de salud34. Tradicionalmente, se consideraba que el aumento de la esperanza de vida, tanto media como máxima, era el sello distintivo del envejecimiento retardado, y las mejoras en la salud se consideraban un componente necesario y obvio de la longevidad. La perspectiva ha cambiado un poco hacia un mayor énfasis en la salud y la morbilidad, por lo que una intervención que imparte una mejora de la salud, incluso en ausencia de un aumento de la longevidad, se considera un ejemplo muy favorable y legítimo de una intervención sobre el envejecimiento. Con el avance de la edad, los monos rhesus son vulnerables a muchas de las mismas afecciones observadas en los seres humanos. Entre las más prevalentes se encuentran el cáncer, las enfermedades cardíacas y las afecciones relacionadas con la disfunción inmunitaria y la inflamación, y se identificaron ejemplos de cada una de ellas en los monos de los estudios de envejecimiento y RC tanto en el NIA como en la UW (Tabla suplementaria 4).

Las medidas de glucosa en ayunas fueron comunes a ambos estudios y se muestran los datos longitudinales (Fig. 5). En los monos rhesus adultos sanos los niveles de glucosa en ayunas son de 64-68 mg dl-1 (refs 18, 35). En el caso de los NIA J/A, los niveles de glucosa en ayunas fueron equivalentes para los controles y los RC hasta ∼23 años de edad, después de lo cual los machos de control y los RC, pero no las hembras, comenzaron a divergir. Tanto las hembras de control como las de CR mostraron un aumento relacionado con la edad en los niveles de glucosa en ayunas después de ∼21 años de edad. En el caso de los monos UW, los machos de control tenían niveles de glucosa en ayunas más altos que los CR a partir de los 15 años de edad, con una mayor divergencia de las curvas después de ∼23 años de edad, mientras que una diferencia notable entre las hembras de control y CR surgió después de sólo ∼21 años. En el caso de las cohortes de ancianos de la NIA, la glucosa en ayunas fue sistemáticamente baja durante todo el periodo de estudio. Estos datos apuntan a un aumento de la glucosa en ayunas relacionado con la edad para los monos rhesus y señalan a los machos de control UW como predispuestos a una glucosa circulante elevada en estado de ayuno. Utilizando un modelo multinivel para investigar la relación entre la adiposidad y los niveles de glucosa en ayunas, se identificó una relación significativa sólo para los machos UW (P=0,005). También se detectó una interacción significativa entre la edad y la dieta (P=0,014), lo que sugiere que el impacto de la edad en la relación entre la adiposidad y los parámetros glucorreguladores es distinto para los monos de control y los de CR.

Los veterinarios documentaron la condición corporal y la salud general de los monos bianualmente en ambos lugares de estudio y los indicadores de enfermedades o trastornos identificados. La edad a la que se diagnosticó por primera vez a un mono una condición relacionada con la edad se utilizó para generar curvas de morbilidad (Fig. 6). Las afecciones relacionadas con la edad incluían sarcopenia, osteoporosis, artritis, diverticulosis, cataratas y soplos cardíacos persistentes, además de enfermedades relacionadas con la edad como cáncer, diabetes y enfermedades cardiovasculares. Los modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox indicaron que las afecciones relacionadas con la edad se produjeron a una tasa ∼2,7 veces mayor en los animales de control en comparación con la RC de los monos UW (HR: 2,665; CI: 1,527-4,653; P=0,0006). En la cohorte J/A de NIA, las afecciones relacionadas con la edad se produjeron en una tasa dos veces mayor en los monos de control en comparación con los RC (HR: 2,091; CI: 1,169-3,641; P=0,0125) (Tabla suplementaria 5; Fig. suplementaria 2). La avanzada edad de los monos con NIA de edad avanzada impidió la detección de la primera aparición de una afección relacionada con la edad.

La incidencia de las afecciones relacionadas con la edad prevalentes en las poblaciones humanas, como el cáncer, las enfermedades cardiovasculares y la disfunción glucorreguladora/diabetes, se determinó para los monos de la UW y el NIA, con J/A y de inicio antiguo combinados. Los diagnósticos fueron realizados clínicamente por el personal veterinario en el momento de la presentación, y la patología relacionada con la enfermedad fue confirmada posteriormente en la necropsia por un patólogo certificado. En la necropsia se identificaron las patologías clínicamente silenciosas. Para comparar los estudios, el cáncer y los trastornos cardiovasculares se presentan como incidencia en la necropsia. El adenocarcinoma fue la principal causa de muerte en ambos lugares del estudio, lo que coincide con informes anteriores sobre la incidencia del cáncer en los monos rhesus36,37. La incidencia de adenocarcinoma u otras neoplasias menos comunes fue menor en los monos CR en ambas localizaciones (Fig. 6). El diagnóstico más común de enfermedad cardiovascular en los animales vivos fue la disfunción de la válvula mitral, mientras que en la necropsia se detectaron endocardiosis valvular, cardiomiopatía y fibrosis miocárdica. La incidencia de trastornos cardiovasculares fue menor en los monos CR que en los controles en UW. No hubo un impacto aparente de la dieta en la incidencia de enfermedades cardiovasculares para los monos del NIA; sin embargo, la incidencia tanto para los monos de control como para los de RC fue menor que la de los controles de la UW. La evaluación de la función glucorreguladora formaba parte de la atención clínica rutinaria en ambos lugares, aunque se emplearon definiciones clínicas que representaban diferentes estadios de la enfermedad en los dos sitios. Al igual que en los humanos38,39, la resistencia a la insulina se produce antes de la alteración de la glucosa en ayunas en los monos rhesus35,40, que se produce antes de la transición a la diabetes completa. En la UW, la pérdida de sensibilidad a la insulina se utilizó para diagnosticar el deterioro de la regulación de la glucosa y se definió como niveles de insulina en ayunas (>70 μU ml-1) y un índice de sensibilidad a la insulina (Si)<2(E-04) determinado por una prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa de muestreo frecuente. En la NIA, se utilizaron medidas de glucosa en ayunas (>100 mg dl-1), glucosuria y HbA1c (>6,5%) para definir la diabetes. Los animales con RC presentaron una menor incidencia de disfunción glucorreguladora que los controles, tanto en los centros de estudio de la UW como del NIA. Se utilizaron modelos multinivel para investigar las posibles relaciones entre la adiposidad y la morbilidad, pero no se detectaron efectos significativos para ningún grupo de ninguno de los dos estudios. Del mismo modo, para todos los grupos del NIA y para los varones del UW, no se detectó ninguna relación entre la adiposidad y la mortalidad. En el caso de las mujeres del UW, la adiposidad se asoció con una modesta reducción del riesgo de muerte (HR: 0,927; P=0,01), pero sólo después de corregir por edad y dieta. Estos datos sugieren que la influencia de la adiposidad en el riesgo de supervivencia es sexualmente dimórfica y cambia con la edad.